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額顳葉癡呆 苑志輝 額顳葉變性專家共識(shí) 中華醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)分會(huì)老年神經(jīng)病學(xué)組額顳葉變性專家共識(shí)撰寫組 2014-06-25 額顳葉變性（frontotemporal lobar degeneration，F(xiàn)TLD）的臨床表現(xiàn)為額顳葉癡呆（frontotemporal dementia，F(xiàn)TD），是一組以進(jìn)行性精神行為異常、執(zhí)行功能障礙和語言損害為主要特征的癡呆癥候群，其病理特征為選擇性的額葉和（或）顳葉進(jìn)行性萎縮。FTLD 的病因尚未明確，其在臨床、病理和遺傳方面具有異質(zhì)性。 二.流行病學(xué) 目前關(guān)于 FTLD 的全球流行病學(xué)研究并不多，我國尚無 FTLD 的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。 西方國家的數(shù)據(jù)顯示，F(xiàn)TLD 發(fā)病年齡為 40-80 歲，以 45-64 歲發(fā)病最為常見。歐美國家 FTLD 的發(fā)病率為每年（2.7-4.0）/10 萬人 [1]。在 45-64 歲人群中，患病率為（15-22）/10 萬人。 二.流行病學(xué) FTLD 是早發(fā)型癡呆的主要原因之一，在由神經(jīng)變性導(dǎo)致的癡呆中，F(xiàn)TLD 為第 3 位原因，僅次于阿爾茨海默�。ˋD）和路易體癡呆。男性和女性的 FTLD 患病率相當(dāng)。FTLD 患者的平均生存期為 6.6-11.0 年。 早期診斷及早期干預(yù)可顯著改善 FTLD 患者的預(yù)后，但我國不同城市和地區(qū)之間癡呆患者的診斷和治療率差異很大，提高臨床醫(yī)師對(duì) FTLD 的識(shí)別、診斷和治療水平，是早期診治和全程管理的核心因素。 三.病理特征 FTLD 的主要病理特征為局限性額顳葉萎縮。早期研究將這類病例命名為皮克（Pick）病，即患者可出現(xiàn)皮克小體和皮克細(xì)胞。20 世紀(jì)后期發(fā)現(xiàn)許多額顳葉萎縮患者的腦病理并無典型皮克小體，因而將其更名為非 AD 額葉癡呆或額葉型癡呆。1994 年發(fā)表的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)中則統(tǒng)一稱為 FTD。 病理 1998 年再次修訂該標(biāo)準(zhǔn)，將 FTD、進(jìn)行性非流利性失語（progressive non-fluent aphasia，PNFA）、語義性癡呆（SD）統(tǒng)一命名為 FTLD，即一類以進(jìn)行性的精神行為異常、執(zhí)行功能障礙和（或）語言損害為特征的綜合征。 四.臨床分型 根據(jù)臨床特征，目前國際上將 FTLD 分為 3 種主要的臨床亞型：行為變異型額顳葉癡呆（behavioral variant offrontotemporal dementia，bvFTD）、SD 和 PNFA。其中 SD 和 PNFA 可歸為原發(fā)性進(jìn)行性失語（primary progressive aphasia，PPA）。 此外，在臨床、病理和遺傳方面，F(xiàn)TLD 可與進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）及皮質(zhì)基底節(jié)綜合征（CBS）或相關(guān)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病（MND）/ 肌萎縮性側(cè)索硬化（ALS）等神經(jīng)退行性運(yùn)動(dòng)障礙合并存在，這些可作為 FTLD 的特殊亞型。 近年來的組織病理學(xué)和遺傳學(xué)研究已對(duì) FTLD 有了更廣泛的了解。FTLD 的神經(jīng)病理學(xué)主要包括 3 種亞型：微管相關(guān)蛋白 -tau 蛋白（FTLD-TAU）型、TAR DNA 結(jié)合蛋白 43（FTLD-TDP）型和 FUS 蛋白（FTLD-FUS）型。此外，還有 2 種罕見的神經(jīng)病理亞型，一種是 tau 蛋白、TDP-43 和 FUS 蛋白陰性而泛素陽性的包涵體亞型，名為 FTLD-UPS，另一種是無法辨別的包涵體亞型，名為 FTLD-ni。 研究顯示，F(xiàn)TLD-TDP 病理亞型與 FTLD-MND 和 SD 臨床分型顯著相關(guān)，F(xiàn)TLD-TAU 病理亞型與 PSP 和 CBS 臨床分型顯著相關(guān)，bvFTD 的病理亞型包括 TDP-43 型（約 50%）、TAU 型（約 40%）、FUS 型及其他型（約 10%）。 五.病因 在遺傳學(xué)方面，盡管大多數(shù) FTLD 病例為散發(fā)病例，但也存在少數(shù)（10%-20%）家族聚集性病例，表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳。已證實(shí)了與 FTLD 相關(guān)的一些基因變異，如微管相關(guān)蛋白 -tau（MAPT）、顆粒蛋白前體（PGRN）、TARDNA 結(jié)合蛋白 43（TARDBP）、含纈酪肽蛋白（VCP）、動(dòng)力蛋白激活蛋白 1（DCTNI）、肉瘤融合蛋白（FUS）和帶電荷的多囊泡體蛋白 2B（CHMP2B）基因變異以及最近確定的 C90RF72 六核苷酸重復(fù)擴(kuò)增。 研究表明，F(xiàn)TLD 神經(jīng)病理分型與特定的遺傳基因突變相關(guān)，F(xiàn)TLD-TAU 亞型與 MAPT 基因突變相關(guān)，F(xiàn)TLD-TDP 亞型與 TARDBP、PGRN 和 VCP 基因突變相關(guān)，F(xiàn)TLD-FUS 亞型與 FUS 基因突變相關(guān)，F(xiàn)TLD-UPS 亞型與 CHMP2B 基因突變相關(guān) 六.診斷 1、bvFTD： 是一種以人格、社會(huì)行為和認(rèn)知功能進(jìn)行性惡化為特征的臨床綜合征，約占 FTLD 的 50%，也是 FTLD 中病理異質(zhì)性最強(qiáng)、遺傳性最強(qiáng)的亞型。臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的行為異常，人際溝通能力和（或）執(zhí)行能力下降，伴情感反應(yīng)缺失、自主神經(jīng)功能減退等。 其中，行為異常最為顯著，包括去抑制行為、動(dòng)力缺失、強(qiáng)迫性行為、儀式性行為、刻板運(yùn)動(dòng)和口欲亢進(jìn)等。bvFTD 的表現(xiàn)型變化多樣，不同患者的臨床表現(xiàn)差異較大。 1、bvFTD 研究發(fā)現(xiàn)早發(fā)型 bvFTD 與 FTLD-FUS 相關(guān)，典型 bvFTD 與病理亞型的相關(guān)性不明確。bvFTD 的臨床表現(xiàn)與其病理分型可能存在相關(guān)性，研究提示伴情感反應(yīng)缺失的患者與 FTLD-TDP Type1 GRN 型相關(guān)。 bvFTD 主要依靠臨床診斷，目前尚缺乏明確的生物標(biāo)志物。國際 bvFTD 標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)盟的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下： 1 bvFTD 的國際診斷標(biāo)準(zhǔn) Ⅰ 神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變 必須存在行為和（或）認(rèn)知功能進(jìn)行性惡化才符合hvFTD的標(biāo)準(zhǔn) Ⅱ 疑似bvFTD 必須存在以下行為/認(rèn)知表現(xiàn)(A-F)中的至少3項(xiàng)，且為持續(xù)性或復(fù)發(fā)性，而非單一或罕見事件 1 bvFTD 的國際診斷標(biāo)準(zhǔn) A早期去抑制行為[至少存在下列癥狀(A1-3)中的1個(gè)]: A1不恰當(dāng)?shù)纳鐣?huì)行為 A2缺乏禮儀或社會(huì)尊嚴(yán)感缺失 A3沖動(dòng)魯莽或粗心大意 B早期出現(xiàn)冷漠和（或）遲鈍a C早期出現(xiàn)缺乏同情/移情[至少存在下列癥狀(C1-2)中的1個(gè)]: C1對(duì)他人的需求和感覺缺乏反應(yīng) C2缺乏興趣、人際關(guān)系或個(gè)人情感 1 bvFTD 的國際診斷標(biāo)準(zhǔn) D早期出現(xiàn)持續(xù)性/強(qiáng)迫性/刻板性行為[至少存在下列癥狀(D1-3)中的1個(gè)]a: D1簡單重復(fù)的動(dòng)作 D2復(fù)雜強(qiáng)迫性/刻板性行為 D3刻板語言 E口欲亢進(jìn)和飲食習(xí)慣改變[至少存在下列癥狀(E1-3)中的1個(gè)]： E1飲食好惡改變 E2飲食過量，煙酒攝入量增加 E3異食癖 1 bvFTD 的國際診斷標(biāo)準(zhǔn) F神經(jīng)心理表現(xiàn)：執(zhí)行障礙合并相對(duì)較輕的記憶及視覺功能障礙[至少存在下列癥狀(FI -3)中的1個(gè)]： F1執(zhí)行功能障礙 F2相對(duì)較輕的情景記憶障礙 F3相對(duì)較輕的視覺功能障礙 1 bvFTD 的國際診斷標(biāo)準(zhǔn) Ⅲ 可能為bvFTD 必須存在下列所有癥狀(A-C)才符合標(biāo)準(zhǔn) A符合疑似bvFTD的標(biāo)準(zhǔn) B生活或社會(huì)功能受損（照料者證據(jù)，或臨床癡呆評(píng)定量表或功能性活動(dòng)問卷評(píng)分的證據(jù)） C影像學(xué)表現(xiàn)符合bvFTD[至少存在下列(C1-2)中的1個(gè)]： C1 CT或MRI顯示額葉和（或）前顳葉萎縮 C2 PET或SPECT顯示額葉和（或）前顳葉低灌注或低代謝 1 bvFTD 的國際診斷標(biāo)準(zhǔn) Ⅳ 病理確診為bvFTD 必須存在下列A標(biāo)準(zhǔn)與B或C標(biāo)準(zhǔn)中的1項(xiàng)： A符合疑似bvFTD或可能的bvFTD B活體組織檢查或尸體組織檢查有額顳葉變性的組織病理學(xué)證據(jù) C存在已知的致病基因突變 1 bvFTD 的國際診斷標(biāo)準(zhǔn) Ⅴ bvFTD的排除標(biāo)準(zhǔn) 診斷bvFTD時(shí)下列3項(xiàng)(A-C)均必須為否定；疑似bvFTD診斷時(shí)，C可為肯定 A癥狀更有可能是由其他神經(jīng)系統(tǒng)非退行性疾病或內(nèi)科疾病引起 B行為異常更符合精神病學(xué)診斷 C生物標(biāo)志物強(qiáng)烈提示阿爾茨海默病或其他神經(jīng)退行性病變 注：a 作為一般指南，“早期”指癥狀出現(xiàn)后的 3 年內(nèi)；bvFTD：行為變異型額顳葉癡呆。 2 PPA PPA 起病隱匿，其特征是在早期出現(xiàn)顯著的語言障礙，突出表現(xiàn)為逐漸加重的語言生成、命名、語句組織或詞語理解障礙。失語癥是疾病早期以及體檢時(shí)最顯著的認(rèn)知障礙，之后其他認(rèn)知功能也可受到累及 。除了語言相關(guān)的功能（如打電話）外，通常不會(huì)影響其他日常生活功能。 PPA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：以下 3 項(xiàng)必須為肯定 a最突出的臨床特征是語言障礙； b出現(xiàn)由語言障礙引起的相關(guān)日常生活功能受損；c失語癥是癥狀出現(xiàn)時(shí)以及疾病早期最顯著的認(rèn)知障礙。 且以下 4 項(xiàng)均為否定： a其他非神經(jīng)系統(tǒng)變性或內(nèi)科疾病可更好地解釋認(rèn)知障礙； b精神疾病可更好地解釋認(rèn)知障礙； c疾病早期顯著的情景記憶、視覺記憶或視覺知覺障礙； d疾病早期顯著的行為障礙。 PPA 包括 3 種亞型：SD、PNFA 和 logopenic 型進(jìn)行性失語。其中 SD 和 PNFA 屬于 FTLD（診斷標(biāo)準(zhǔn)見表 2，3），logopenic 型進(jìn)行性失語未歸類為 FTLD，因其病理改變更傾向于 AD 樣改變，臨床表現(xiàn)以自發(fā)語言中單詞提取困難和語句及短語的復(fù)述能力受損為主，腦萎縮主要累及下頂葉和顳葉。 1）.SD： SD 也稱語義變異型 PPA，是一種臨床表現(xiàn)較為一致的綜合征。其典型表現(xiàn)為進(jìn)行性流暢性失語，患者呈現(xiàn)嚴(yán)重的失命名，對(duì)口語和書寫的單詞理解受損，言語流暢但內(nèi)容空洞，缺乏詞匯，伴表層失讀（可以按照發(fā)音來讀詞，但不能閱讀拼寫不規(guī)則的詞）和失寫。重癥和晚期患者出現(xiàn)視覺信息處理能力受損（人面失認(rèn)癥和物體失認(rèn)癥），可出現(xiàn)更廣泛的非語言功能受損。 SD 的發(fā)病機(jī)制與選擇性、非對(duì)稱性顳葉前下部萎縮有關(guān)，多以左側(cè)優(yōu)勢半球顳葉受累為主（左側(cè)型），而表現(xiàn)為非語言性語義缺陷的患者則以右側(cè)優(yōu)勢半球顳葉受累為主。右側(cè)型 SD 較左側(cè)型 SD 少見，患者主要表現(xiàn)為情景記憶受損，迷路和行為異常如人格改變、移情喪失和強(qiáng)迫行為，其語言缺陷較為少見，語義記憶缺損也限于人物、味道或食物，如人面失認(rèn)癥。 發(fā)病 3 年以上的 SD 患者，左側(cè)和右側(cè)型的臨床癥狀逐漸開始重疊：左側(cè)型患者開始出現(xiàn)行為癥狀，右側(cè)型患者也會(huì)出現(xiàn)廣泛性語義和語言障礙。SD 主要與 FTLD-TDP 病理型相關(guān)，75% 的患者 TDP-43 蛋白為陽性，少數(shù)患者也可有其他病理學(xué)表現(xiàn)，如 tau 蛋白病變。SD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)見表 2。 SD 的診斷標(biāo)準(zhǔn) ⅠSD的臨床診斷 必須同時(shí)具有下列核心特征： 1．命名障礙 2．詞匯理解障礙 必須具有下列其他診斷特征中的至少3項(xiàng)： 1．客體的語義知識(shí)障礙（低頻率或低熟悉度的物品尤為明顯） 2．表層失讀或失寫 3．復(fù)述功能保留 4．言語生成（語法或口語）功能保留 Ⅱ 有影像學(xué)結(jié)果支持的SD的診斷 必須同時(shí)具有下列核心特征： 1．SD的臨床診斷 2．影像學(xué)檢查顯示以下結(jié)果中的至少一項(xiàng)： a．顯著的前顳葉萎縮 b．SPECT或PET顯示有顯著的前顳葉低灌注或代謝低下 Ⅲ 具有明確病理證據(jù)的SD 應(yīng)符合下列1以及2或3： 1．SD的臨床診斷 2．特定的神經(jīng)退行性病變的病理組織學(xué)證據(jù)（例如FTLD-TAU、FTLD-TDP、阿爾茨海默病或其他相關(guān)的病理改變） 3．存在已知的致病基因突變 注：SD：語義性癡呆；FTLD-TAU：額顳葉變性 - 微管相關(guān)蛋白 -tau 蛋白；FTLD-TDP：額顳葉變性 -TAR DNA 結(jié)合蛋白 43， 2).PNFA PNFA 也稱非流暢性 / 語法錯(cuò)亂性變異型 PPA，患者表現(xiàn)為進(jìn)行性非流暢性自發(fā)語言障礙，包括以語法詞使用不正確或省略為特征的語法障礙，以發(fā)音為基礎(chǔ)的語音障礙和命名性失語。病理表現(xiàn)多為左半球大腦前外側(cè)裂周圍的皮質(zhì)萎縮（前部型）。70% 的 PNFA 與 FTD-TAU 病理型顯著相關(guān)。PNFA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下。 PNFA 的診斷標(biāo)準(zhǔn) Ⅰ PNFA的臨床診斷 至少具有下列核心特征之一： 1．語言生成中的語法缺失 2．說話費(fèi)力、斷斷續(xù)續(xù)、帶有不一致的語音錯(cuò)誤和失真（言語失用） 至少具有下列其他特征中的2個(gè)及以上： 1．對(duì)語法較復(fù)雜句子的理解障礙 2．對(duì)詞匯的理解保留 3．對(duì)客體的語義知識(shí)保留 Ⅱ有影像學(xué)檢查支持的PNFA的診斷 應(yīng)具有下列2項(xiàng)： 1．符合PNFA的臨床診斷 2．影像學(xué)檢查必須至少具有以下1個(gè)及以上： a．MRI顯示明顯的左側(cè)額葉后部和島葉萎縮 b．SPECT或PET顯示明顯的左側(cè)額葉后部和島葉低灌注或代謝低下 Ⅲ具有明確病理證據(jù)的PNFA 應(yīng)符合下列1以及2或3 1．符合PNFA的臨床診斷 2．特定的神經(jīng)退行性病變的病理組織學(xué)證據(jù)（例如FTLD-TAU、FTLD-TDP、阿爾茨海默病或其他相關(guān)的病理改變） 3．存在已知的致病基因突變 注：PNFA：進(jìn)行性非流利性失語 七合并神經(jīng)退行性運(yùn)動(dòng)障礙的 FTLD 相關(guān)疾病 1.PSP 是一種由 tau 蛋白病變引起的臨床綜合征，表現(xiàn)為帕金森樣癥候群、垂直凝視障礙、姿勢不穩(wěn)和癡呆，40% 的患者表現(xiàn)有對(duì)稱性肢體失用。美國國家神經(jīng)疾病和卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders andStroke）已發(fā)布了 PSP 的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。多數(shù)患者于確診后 3-4 年內(nèi)即失去自理能力。 PSP 患者的額葉執(zhí)行功能障礙出現(xiàn)較早且較為普遍，非言語推理能力和言語流暢性受損嚴(yán)重，舉詞流暢性受損程度較語義流暢性更明顯；記憶功能通常僅輕度受損，表現(xiàn)為自由回憶能力受損，但再識(shí)記憶功能保持正常；人格改變和行為異常的表現(xiàn)常呈多樣化。PSP 與 FTLD-TAU 病理亞型顯著相關(guān)。 2.CBS CBS 為進(jìn)行性病程，臨床表現(xiàn)為肢體非對(duì)稱性強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩或運(yùn)動(dòng)不能。半數(shù)以上患者的病程中可出現(xiàn)姿勢性和運(yùn)動(dòng)性震顫、肢體肌張力異常、局部反射性肌陣攣、姿勢不穩(wěn)、跌倒發(fā)作、異己手綜合征、錐體束征、眼球 / 眼瞼運(yùn)動(dòng)障礙及構(gòu)音障礙等表現(xiàn)。多數(shù)患者在疾病晚期出現(xiàn)癡呆。CBS 同樣與 FTLD-TAU 病理亞型顯著相關(guān)。 3.FTLD-MND FTLD-MND：約 10%-15% 的 FTLD 患者同時(shí)伴有 ALS，C90RF72 基因相關(guān)性 FTLD 的顯著特征是伴有 ALS。ALS 是以選擇性上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元丟失為特征的慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床表現(xiàn)為延髓支配肌肉、四肢及軀干肌肉萎縮無力，甚至呼吸肌麻痹。C90RF72 基因中的非編碼 GGGGCC 六核苷酸重復(fù)擴(kuò)增與 FTLD/ALS 家族成員是否發(fā)病顯著相關(guān)。近期研究顯示，C90RF72 基因突變與額葉萎縮（伴前顳葉、頂葉和小腦受累）的影像學(xué)表征相關(guān) 。FTLD-MND 主要與 FTLD-TDP 病理亞型相關(guān)。 八. 臨床評(píng)估 準(zhǔn)確的診斷是開展臨床管理和實(shí)現(xiàn)最佳預(yù)后的前提（圖 1）。首先應(yīng)從仔細(xì)詢問病史開始，臨床醫(yī)師應(yīng)該關(guān)注患者的精神行為、認(rèn)知功能和語言功能等。 1 一般臨床資料收集 病史采集應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注患者受損的認(rèn)知領(lǐng)域、疾病所處的階段、日常生活能力的受損情況及疾病相關(guān)的非認(rèn)知癥狀。另外，既往史、合并癥和家族史以及教育背景等信息也非常重要。系統(tǒng)的神經(jīng)系統(tǒng)檢查對(duì)鑒別 FTLD 和其他類型癡呆具有十分重要的意義 2 認(rèn)知領(lǐng)域評(píng)估 FTLD 患者的認(rèn)知功能評(píng)估可針對(duì)執(zhí)行能力、注意力、語言、社會(huì)認(rèn)知功能（包括精神行為）、學(xué)習(xí)記憶及視空間覺等領(lǐng)域。 作為神經(jīng)科臨床醫(yī)師，必須了解并掌握一些常見的、用于初步篩查 FTLD 的評(píng)估量表，如簡易智能精神狀態(tài)評(píng)估量表、額葉評(píng)估測驗(yàn)和劍橋認(rèn)知功能評(píng)估量表等。而從事認(rèn)知障礙臨床診斷的醫(yī)師還必須了解不同認(rèn)知領(lǐng)域的常用測驗(yàn)，如執(zhí)行功能評(píng)估可選用 Stroop 色詞測驗(yàn)、連線測驗(yàn)；語言功能評(píng)估可選擇波士頓命名測驗(yàn)、舉詞流暢性測驗(yàn)；情景記憶測試可選用聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗(yàn)、視覺再生測驗(yàn)。 精神行為癥狀評(píng)估可選用神經(jīng)精神癥狀量表、額葉行為量表和額葉行為評(píng)分 進(jìn)行評(píng)估。神經(jīng)精神癥狀量表是多數(shù)臨床研究常用的評(píng)估工具，但證據(jù)顯示神經(jīng)精神癥狀量表評(píng)分不能有效地反映 FTLD 臨床癥狀的顯著改變，而額葉行為量表則更為敏感有效，適合對(duì) FTLD 進(jìn)行評(píng)估。 最近一項(xiàng)應(yīng)用神經(jīng)心理學(xué)測試鑒別 FTLD 和 AD 患者的研究表明，逐步應(yīng)用舉詞流暢性測驗(yàn)、波士頓命名測驗(yàn)及延遲回憶測驗(yàn)可有效鑒別 FTLD 和 AD，診斷 FTLD 的敏感度為 64%，其特異度和精確度分別為 95.5% 和 88.6% 。同時(shí)，該研究表明神經(jīng)心理測驗(yàn)不能鑒別 FTLD-TAU 和 FTLD-ubiquitin（屬于 FTLP-TDP）這 2 個(gè) FTLD 病理亞型。 從事 FTLD 研究的醫(yī)師還應(yīng)該了解并盡可能掌握以下神經(jīng)心理組合測試（參考國際阿爾茨海默病協(xié)會(huì)相關(guān)資料）：Benson 復(fù)雜圖片模仿和延遲回憶、語音流暢性測試、（規(guī)則 / 不規(guī)則）詞匯閱讀測試、語義型詞匯 - 圖片匹配測試、語義關(guān)聯(lián)測試、西北字謎測試（簡表）、復(fù)述句子測試、名詞與動(dòng)詞命名測試、閱讀句子測試以及社交規(guī)范問卷、社交行為觀察量表、行為抑制量表、人際反應(yīng)指數(shù)和自我監(jiān)測量表修訂版等。 3 神經(jīng)影像學(xué)評(píng)估 額葉和顳葉萎縮是 FTLD 的典型影像學(xué)表現(xiàn)，是診斷 FTLD 的支持證據(jù)。但缺乏上述表現(xiàn)并不能排除 FTLD。bvFTLD 患者右側(cè)額葉和顳葉萎縮非對(duì)稱分布，而 PPA 的特點(diǎn)則為左側(cè)顳枕葉非對(duì)稱性萎縮 。SD 患者早期萎縮局限于左側(cè)顳極，隨病情進(jìn)展，可累及右側(cè)顳極、左側(cè)額葉和頂葉皮質(zhì) 。 單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)（SPECT）腦灌注成像中的 99mTc HM-PAO 分布情況及氟脫氧葡萄糖 - 正電子發(fā)射斷層掃描（FDC-PET）成像可反映局部代謝活動(dòng)和腦血流。腦血管病變和腦退行性病變中常呈低灌注和低代謝表現(xiàn)。采用三維立體分析方法可提高診斷的敏感度和特異度。 SPECT 及 PET 灌注和代謝成像技術(shù)在 FTLD 診斷中也有相當(dāng)?shù)膽?yīng)用價(jià)值，其識(shí)別典型病變區(qū)域的敏感度達(dá) 90% 以上，與臨床診斷的高特異度相互補(bǔ)充可提高診斷的準(zhǔn)確性，并且可用于鑒別不同 FTLD 的語言變異 。目前臨床上常用的匹茲堡復(fù)合物 B 等分子影像技術(shù)在 FTLD 患者腦顯像中不具病理特征性，大部分 FTLD 患者沒有匹茲堡復(fù)合物 B 滯留 。這些技術(shù)也可用于鑒別不同 FTLD 的語言變異。 近期研究顯示，磁共振彌散張量成像（DTI）有助于鑒別 AD 和 FTLD（均經(jīng)腦脊液生物學(xué)指標(biāo)或尸檢確診）。此外，一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示白質(zhì)和灰質(zhì) DTI 擴(kuò)散系數(shù)的改變可鑒別不同類型的 FTLD：bvFTD 患者雙側(cè)額葉和顳葉的灰質(zhì)平均擴(kuò)散率增加，灰質(zhì)丟失，而且連接這些區(qū)域的白質(zhì)束擴(kuò)散系數(shù)存在異常；SD 患者左側(cè)優(yōu)勢半球顳葉灰質(zhì)丟失，平均擴(kuò)散率增加，下縱束及鉤束的擴(kuò)散系數(shù)異常；在 PNFA 患者中發(fā)現(xiàn)左下額葉、島葉及輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)的灰質(zhì)丟失和平均擴(kuò)散率增加，上縱束擴(kuò)散系數(shù)異常。 九.治療 1 藥物治療 目前美國食品藥品監(jiān)督管理局尚未批準(zhǔn)任何藥物用于治療 FTLD。FTLD 的藥物治療主要是針對(duì)行為、運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知障礙等的對(duì)癥治療。許多廣泛用于治療其他類型癡呆和神經(jīng)退行性疾病的藥物常被用于 FTLD 的對(duì)癥治療，其療效參差不齊。常用藥物包括選擇性 5- 羥色胺再攝取抑制劑、非典型抗精神病藥物、N- 甲基 -D- 天冬氨酸受體拮抗劑和膽堿酯酶抑制劑（ChEIs）。 額葉皮質(zhì)富含 5- 羥色胺，5- 羥色胺功能障礙的臨床特點(diǎn)包括抑郁、攻擊和沖動(dòng)，與臨床 FTLD 的行為癥狀類似。一些開放性研究和臨床證據(jù)表明 5- 羥色胺再攝取抑制劑（如氟伏沙明、舍曲林和帕羅西�。┛赡芨纳� FTLD 患者的行為癥狀，如可減少去抑制、沖動(dòng)、重復(fù)行為和飲食障礙等 。 但另一項(xiàng)小樣本的隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)卻發(fā)現(xiàn)帕羅西�。�40mg）對(duì) FTLD 的行為癥狀并無改善，并且會(huì)加重患者的認(rèn)知障礙，后者可能與高劑量的帕羅西汀具有抗膽堿能作用有關(guān) 。 小劑量的非典型抗精神病藥物（如利培酮、阿立哌唑和奧氮平）可改善 FTLD 的精神行為癥狀，如破壞性或攻擊性行為，但會(huì)引起嗜睡、體重增加及錐體外系癥狀等不良反應(yīng) 。不僅如此，年齡較大的患者使用這類藥物會(huì)增加繼發(fā)于心臟病與感染的病死率 ，因此臨床使用應(yīng)該謹(jǐn)慎。 鑒于已有確切的證據(jù)表明 FTLD 患者腦內(nèi)存在谷氨酸遞質(zhì)系統(tǒng)的異常 ，因此臨床上可使用 N- 甲基 -D- 天冬氨酸受體拮抗劑（如美金剛）治療 FTLD。關(guān)于美金剛在 FTLD 患者中的應(yīng)用，已有一系列體外和體內(nèi)研究表明其能夠減少 tau 蛋白的病理性過度磷酸化 ，提示可對(duì) FTLD 有一定療效。 同時(shí)，多項(xiàng)研究已證實(shí)美金剛可以改善 FTLD 患者的精神癥狀，服藥后額葉行為量表、神經(jīng)精神癥狀量表評(píng)分改善，以淡漠、激越和焦慮 3 個(gè)亞項(xiàng)的改善尤為明顯，且治療的安全性和耐受性良好 ；另外，服用美金剛可使 FTLD 患者雙側(cè)腦島和左側(cè)眶額部腦皮質(zhì)代謝活動(dòng)正常化增加 ，且這種代謝增加在 6 個(gè)月末時(shí)仍能得以維持 。 另有一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究 納入 81 例 FTLD 患者，接受美金剛和安慰劑治療 26 周，主要療效指標(biāo) NPI 評(píng)分在美金剛組呈短期改善（6 周，P=0.01），但在研究結(jié)束時(shí)兩組之間無差異。由于此研究樣本量較小及設(shè)計(jì)時(shí)未采用 FTLD 特異性的評(píng)估量表，限制了對(duì)研究結(jié)果的解釋，難以得出可靠的結(jié)論。 因此，總體而言，既往美金剛治療 FTLD 的臨床報(bào)告和開放性研究已證實(shí)其治療有效，而且耐受性良好，因此支持可將其用于 FTLD 患者的治療。 另外，由于 FTLD 患者腦內(nèi)不存在膽堿能遞質(zhì)系統(tǒng)的異常 ，目前的臨床研究尚未發(fā)現(xiàn) ChEls 對(duì) FTLD 有效的證據(jù)，而且其可能導(dǎo)致精神癥狀惡化，尤其是去抑制和強(qiáng)迫行為 。因此，英國精神藥理學(xué)會(huì)在其 2011 年的指南中不推薦 ChEIs 用于治療 FTLD。  2 非藥物治療 藥物治療并不能完全消除 FTLD 患者的負(fù)面行為癥狀，因此需在藥物治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)用行為、物理和環(huán)境改善策略等非藥物療法 。FTLD 患者的攻擊性、去抑制和運(yùn)動(dòng)障礙，使得患者自身及照料者均存在受傷風(fēng)險(xiǎn)，因此需要針對(duì)患者的特定需求，采用個(gè)體化的安全改善措施。定期進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)可增強(qiáng)神經(jīng)連接網(wǎng)絡(luò)、提供神經(jīng)保護(hù)作用和減緩神經(jīng)退行性疾病的認(rèn)知功能減退。 FTLD 照料者的身心健康也非常重要。由于患者存在顯著的行為障礙和自知力缺失，且發(fā)病年齡較輕，其照料者經(jīng)常會(huì)面臨沉重的情感、經(jīng)濟(jì)和體力負(fù)擔(dān)。與 AD 患者相比，F(xiàn)TLD 患者的照料者中抑郁和應(yīng)激均更常見，總體負(fù)擔(dān)也更高 ，應(yīng)通過必要的方式給予照料者更多的教育和支持。3A6紅軟基地