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激素抵抗型哮喘512紅軟基地
前    言512紅軟基地
因認(rèn)識(shí)到哮喘是一氣道慢性炎癥性疾病，糖皮質(zhì)激素（GC）被作為治療哮喘的第一線藥物而廣泛應(yīng)用于臨床。512紅軟基地
具有對GC治療不敏感現(xiàn)象的哮喘稱為激素抵抗(Steroid-resistance，SR) 型哮喘。512紅軟基地
長期大劑量的GC治療常導(dǎo)致一系列嚴(yán)重付作用，是臨床上所面臨的一大難題。512紅軟基地
SR型哮喘512紅軟基地
SR型哮喘的臨床定義512紅軟基地
GC抗炎機(jī)制512紅軟基地
SR型哮喘的發(fā)生機(jī)制512紅軟基地
替代性治療512紅軟基地
一、SR型哮喘的臨床定義512紅軟基地
口服潑尼松龍（劑量≥20mg/d）治療1周后，F(xiàn)EV1改善不超過15%的哮喘稱為SR型哮喘。512紅軟基地
FEV1改善超過30%的哮喘稱為激素敏感（steroid-sensitive，SS)型哮喘。512紅軟基地
SR型哮喘的診斷須符合下列條件512紅軟基地
哮喘診斷明確512紅軟基地
激素用量保證512紅軟基地
排除誘發(fā)因素的持續(xù)存在（變應(yīng)原）512紅軟基地
排除潛在的加重哮喘因素（GER，藥物）512紅軟基地
停用β受體興奮劑512紅軟基地
重度哮喘須嚴(yán)格治療至少6個(gè)月512紅軟基地
與SS型哮喘相比SR型哮喘具有以下臨床特征512紅軟基地
年齡大512紅軟基地
病史長512紅軟基地
氣道高反應(yīng)性較嚴(yán)重512紅軟基地
更易出現(xiàn)夜間喘息癥狀512紅軟基地
應(yīng)與GC依賴型哮喘相區(qū)別512紅軟基地
二、GC抗炎機(jī)理512紅軟基地
與GR結(jié)合后進(jìn)入核內(nèi)與GRE結(jié)合512紅軟基地
抑制炎癥細(xì)胞的激活和細(xì)胞因子的釋放512紅軟基地
抑制炎癥細(xì)胞的聚集和血漿滲出512紅軟基地
三、SR型哮喘的發(fā)生機(jī)制512紅軟基地
原發(fā)性激素抵抗512紅軟基地
GC藥代動(dòng)力學(xué)異常512紅軟基地
脂皮質(zhì)素抗體512紅軟基地
細(xì)胞功能缺陷512紅軟基地
繼發(fā)性SR型哮喘512紅軟基地
（一）原發(fā)性激素抵抗512紅軟基地
   少見，常有家族史。其下丘腦-垂體-腎上腺軸抵抗地塞米松的抑制，且抵抗程度與GR親和力缺陷有關(guān)�？偟难獫{皮質(zhì)醇濃度增高，但無似柯興綜合征跡象和癥狀。其機(jī)制可能是由于GR數(shù)量減少，與GC結(jié)合親和力下降或GR的DNA結(jié)合位點(diǎn)與細(xì)胞核內(nèi)的GRE不能很好地結(jié)合所致。512紅軟基地
（二）GC藥代動(dòng)力學(xué)異常512紅軟基地
血漿清除率增加？抗驚厥藥和利福平。512紅軟基地
藥物的生物利用度？肌注倍他米松與口服潑尼松龍相比，F(xiàn)EV1改善明顯。512紅軟基地
通過破壞肝臟酶系統(tǒng)進(jìn)而影響GC代謝過程：如11-甾酮類（如潑尼松）必須通過肝臟酶系統(tǒng)轉(zhuǎn)化為有生物學(xué)活性的11-羥基形式才能透過細(xì)胞膜發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng) 。                                    512紅軟基地
（三）脂皮質(zhì)素抗體512紅軟基地
     有人推測SR型哮喘也可能與哮喘患者體內(nèi)的脂皮質(zhì)素抗體有關(guān)。但研究未發(fā)現(xiàn)SS型與SR型哮喘其lgM或lgG抗脂皮質(zhì)素抗體有明顯異常。故抗脂皮質(zhì)素抗體的存在在SR型哮喘發(fā)生機(jī)理中所占地位有待進(jìn)一步的研究。512紅軟基地
（四）細(xì)胞功能缺陷512紅軟基地
細(xì)胞受體功能512紅軟基地
細(xì)胞增殖反應(yīng)和細(xì)胞因子釋放512紅軟基地
基因表達(dá)調(diào)節(jié)512紅軟基地
1.細(xì)胞受體功能缺陷512紅軟基地
    根據(jù)外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）GR數(shù)和親和力的差異將SR型哮喘分成Ⅰ、Ⅱ型SR哮喘兩種類型。512紅軟基地
Ⅰ型、Ⅱ型SR哮喘的特征512紅軟基地
Ⅰ型SR哮喘（15例）PBMC的GR與GC結(jié)合親和力下降，核中GR數(shù)量增加。512紅軟基地
GR結(jié)合親和力明顯降低這一缺陷只存在于T淋巴細(xì)胞群，且單獨(dú)培養(yǎng)48小時(shí)后恢復(fù)正常。但若與IL-2和IL-4一起培養(yǎng)，這一缺陷持續(xù)存在。512紅軟基地
Ⅰ型、Ⅱ型SR哮喘的特征512紅軟基地
Ⅱ型SR哮喘（2例）GR與GC結(jié)合親和力正常，而每個(gè)細(xì)胞GR結(jié)合位點(diǎn)數(shù)明顯減少。512紅軟基地
GR缺陷不只局限于T淋巴細(xì)胞群，在其他細(xì)胞中也存在，且不可逆，并與IL-2，IL-4混合培養(yǎng)無反應(yīng)。512紅軟基地
上述結(jié)果提示512紅軟基地
占絕大多數(shù)的Ⅰ型SR型哮喘是獲得性的，受體缺陷僅見于T細(xì)胞。占少數(shù)的Ⅱ型SR哮喘則是一種原發(fā)的激素抵抗，受體缺陷存在于多種細(xì)胞。512紅軟基地
SR型哮喘的受體缺陷可能是持續(xù)的免疫活化（細(xì)胞因子分泌）誘導(dǎo)激素受體親和力下降的結(jié)果。512紅軟基地
單核細(xì)胞補(bǔ)體受體功能缺陷512紅軟基地
       有研究表明：SS型哮喘病人口服強(qiáng)的松龍7天后，其單核細(xì)胞補(bǔ)體受體（MCR) 和補(bǔ)體受體增強(qiáng)作用(CRE)百分率較低，當(dāng)停用強(qiáng)的松龍后恢復(fù)至治療前水平，而且接受強(qiáng)的松龍治療后其MCR和CRE明顯地低于接受強(qiáng)的松龍治療的SR型哮喘。512紅軟基地
單核細(xì)胞補(bǔ)體受體功能缺陷512紅軟基地
    SR型哮喘病人，無論給予激素治療與否，其MCR和CRE無明顯不同。推測SR型哮喘不能減少M(fèi)CR和CRE的表達(dá)。這些結(jié)果表明SR型哮喘單核細(xì)胞膜上補(bǔ)體受體表達(dá)存在缺陷。512紅軟基地
2.細(xì)胞異常512紅軟基地
細(xì)胞增殖512紅軟基地
細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放512紅軟基地
A.對細(xì)胞增殖的影響512紅軟基地
    甲基潑尼松龍(MP)對SS型和SR型哮喘經(jīng)PHA刺激后PBMC增殖反應(yīng)的影響不同。當(dāng)無MP作用時(shí)兩型哮喘PBMC克隆生長數(shù)相同，但當(dāng)MP濃度為10nmol/L時(shí)， SS型哮喘PBMC克隆生長受到明顯抑制，而這一濃度的MP不能抑制SR型哮喘PBMC的克隆生長，提示SR型哮喘其單核細(xì)胞對激素的反應(yīng)存在缺陷。512紅軟基地
B.對T淋巴細(xì)胞的影響512紅軟基地
DXM在10mol/L時(shí)，明顯抑制SS型哮喘T淋巴細(xì)胞的增殖，但不能抑制SR型哮喘T淋巴細(xì)胞的增殖。故也說明了SR型哮喘部分是由于T淋巴細(xì)胞對GC不敏感所致。512紅軟基地
SR型哮喘存在更多活化的T淋巴細(xì)胞。512紅軟基地
C.對細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放的影響512紅軟基地
SR型哮喘淋巴細(xì)胞經(jīng)PHA刺激后合成IL-2比SS型哮喘多。當(dāng)與2.8μmole/L高濃度的強(qiáng)的松龍培養(yǎng)時(shí)SR型哮喘的上清培養(yǎng)液中IL-2有著明顯活性，而SS型哮喘淋巴細(xì)胞IL-2的合成受到明顯抑制。512紅軟基地
C.對細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放的影響512紅軟基地
DXM明顯抑制SS型哮喘增殖的T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-2和ｒ干擾素，而對SR型哮喘IL-2和ｒ干擾素的產(chǎn)生無抑制作用。512紅軟基地
激素治療前，SS型和SR型哮喘PBMC自發(fā)或由脂多糖誘導(dǎo)下IL-1和TNF的產(chǎn)生相同。激素治療后，SS型哮喘PBMC產(chǎn)生TNF明顯減少，而在SR型哮喘基本無變化。IL-1的產(chǎn)生在兩型哮喘中均無變化。512紅軟基地
上述研究結(jié)果表明512紅軟基地
    GC不能抑制單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的增殖及細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放是導(dǎo)致SR哮喘機(jī)制之一。512紅軟基地
3.基因表達(dá)調(diào)節(jié)異常512紅軟基地
SS型哮喘潑尼松40mg/d治療1周后，BALF中表達(dá)IL-4和IL-5mRNA的細(xì)胞數(shù)顯著減少。512紅軟基地
表達(dá)IFN- rmRNA的細(xì)胞數(shù)增加。512紅軟基地
3.基因表達(dá)調(diào)節(jié)異常512紅軟基地
SR型哮喘潑尼松40mg/d治療1周后，BALF中表達(dá)IL-4和IL-5mRNA的細(xì)胞數(shù)無明顯改變。512紅軟基地
表達(dá)IFN- rmRNA的細(xì)胞數(shù)明顯減少。512紅軟基地
上述結(jié)果表明512紅軟基地
    SR型哮喘存在IL-4、IL-5和IFN- r mRNA基因表達(dá)的調(diào)節(jié)異常512紅軟基地
（五）繼發(fā)性SR型哮喘512紅軟基地
GR下調(diào)512紅軟基地
細(xì)胞因子效應(yīng)512紅軟基地
ß2受體激動(dòng)劑作用512紅軟基地
經(jīng)前期哮喘512紅軟基地
病毒感染512紅軟基地
1.GR下調(diào)512紅軟基地
    對正常人的研究表明，口服潑尼松后PBMC的GR下調(diào)，但吸入GC是否減少氣道細(xì)胞的GR表達(dá)尚未定論。GR下調(diào)可能是其與某些轉(zhuǎn)錄因子相互作用的結(jié)果。512紅軟基地
2.細(xì)胞因子效應(yīng)512紅軟基地
     經(jīng)致炎因子（IL-6、TNF-a）激活的轉(zhuǎn)錄因子與GR結(jié)合成復(fù)合物，導(dǎo)致GR有效數(shù)目減少，引起對GC的效應(yīng)減弱。512紅軟基地
3．ß2受體激動(dòng)劑作用512紅軟基地
    高濃度的ß2受體激動(dòng)劑通過增加cAMP濃度，激活cAMP應(yīng)答成份結(jié)合蛋白，與GR形成復(fù)合物，減少GR與GC結(jié)合，從而提出高濃度ß2受體激動(dòng)劑可誘導(dǎo)SR型哮喘。512紅軟基地
4.經(jīng)前期哮喘512紅軟基地
    某些婦女經(jīng)前哮喘癥狀加重，PEF下降明顯，月經(jīng)來潮時(shí)恢復(fù)。提示有一種SR型哮喘是受內(nèi)源性女性激素水平調(diào)節(jié)的�？赡苌婕暗紾R結(jié)合位點(diǎn)的某種競爭，因?yàn)榇啤⒃屑に厥荏w與GR結(jié)構(gòu)很類似。512紅軟基地
5.病毒感染512紅軟基地
       許多病毒能激活轉(zhuǎn)錄因子，干擾GC效應(yīng)。512紅軟基地
四、替代治療512紅軟基地
甲氨蝶呤512紅軟基地
環(huán)孢素512紅軟基地
三乙酰夾竹桃霉素512紅軟基地
金制劑512紅軟基地
免疫球蛋白512紅軟基地
1.甲氨蝶呤512紅軟基地
MTX為葉酸拮抗藥。對MTX在哮喘治療中作用機(jī)理的認(rèn)識(shí)主要來源于其用于牛皮癬和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療的過程中，主要機(jī)理有免疫抑制和抗炎作用。512紅軟基地
抗炎作用部分是由于抑制細(xì)胞增殖的結(jié)果，部分是由于抑制組胺等炎癥性介質(zhì)的反應(yīng)。512紅軟基地
甲氨蝶呤臨床應(yīng)用研究512紅軟基地
        Mullarkey在對25例依賴激素的哮喘患者進(jìn)行的18個(gè)月低劑量MTX (15-50mg /周)治療觀察中，發(fā)現(xiàn)這組病人每天所需強(qiáng)的松劑量從平均26.9mg減到6.3 mg，其中1 5例可完全停服強(qiáng)的松。臨床癥狀均得到改善。512紅軟基地
甲氨蝶呤臨床應(yīng)用研究512紅軟基地
        Sorkness等評估了25例依賴激素的哮喘給予MTX 10－15mg/周治療24個(gè)月的耐受性和療效。治療前平均每天激素需要量為20.7±8.6 mg，治療24個(gè)月后，減少為6.8±5.0mg。3例完全停用了激素。所有病人均能耐受此藥。512紅軟基地
臨床應(yīng)用研究結(jié)果表明512紅軟基地
低劑量（15-50mg/周）MTX的治療，能明顯減少嚴(yán)重激素依賴性哮喘病人的激素用量。512紅軟基地
MTX的主要副作用為消化系統(tǒng)反應(yīng)，大劑量時(shí)有肝毒性。但低劑量用于哮喘治療，至今尚未有嚴(yán)重付作用的報(bào)道。512紅軟基地
2.環(huán)孢素512紅軟基地
強(qiáng)力地抑制T淋巴細(xì)胞增殖和淋巴因子的產(chǎn)生和釋放。512紅軟基地
抑制肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞釋放組胺。512紅軟基地
抑制嗜酸細(xì)胞增生。512紅軟基地
抑制巨噬細(xì)胞因子的合成及抑制血小板激活因子而起抗炎作用。512紅軟基地
環(huán)孢素臨床應(yīng)用研究512紅軟基地
  環(huán)孢霉素用于依賴激素哮喘的治療研究是由Szczeklik等首先開始進(jìn)行的。他們對12例依賴激素的哮喘給予環(huán)孢霉素3mg/kg/天治療9個(gè)月，結(jié)果6例其平均每天所需強(qiáng)的松龍量由30mg減到11mg。512紅軟基地
環(huán)孢素臨床應(yīng)用研究512紅軟基地
  Finnerty等對5例依賴激素的哮喘給予環(huán)孢霉素A 5mg/kg/天治療6周，結(jié)果3例能逐漸停用激素，2例減少激素用量至少50％，而肺功能和臨床癥狀不變。6周后由于停用環(huán)孢霉素A，4例哮喘癥狀加重而重新服用激素治療，1例在隨后3個(gè)月的隨訪中一直維持癥狀改善狀態(tài)。512紅軟基地
臨床應(yīng)用研究結(jié)果表明512紅軟基地
短期低劑量環(huán)孢霉素治療可明顯降低哮喘的嚴(yán)重性。512紅軟基地
環(huán)孢霉素由于其副作用，特別是對腎臟功能和血壓的影響，而限制了其廣泛用于SR型哮喘的治療。512紅軟基地
三、三乙酰夾竹桃霉素512紅軟基地
 三乙酰夾竹桃霉素(TAO)在1957年作為具有抗革蘭氏陽性菌特性的夾竹桃霉素乙酰化的衍生物而首次合成，它在哮喘治療中的作用機(jī)理未明，其抗炎作用與其抗菌特性和改變MP代謝的作用無關(guān)。512紅軟基地
三乙酰夾竹桃霉素臨床應(yīng)用研究512紅軟基地
    Siracusa等對14例嚴(yán)重激素依賴哮喘進(jìn)行甲基潑尼松龍（Mp）-TAO治療觀察研究。這些哮喘病人在TAO治療前口服激素至少6個(gè)月。給予Mp維持劑量6-16mg隔日一次，TAO 250mg隔日一次，平均治療13.0±2.9個(gè)月后，哮喘發(fā)作次數(shù)，激素用量和住院天數(shù)明顯減少，肺功能改善。研究結(jié)果證實(shí)了在嚴(yán)重依賴激素哮喘中Mp-TAO治療是有益的。512紅軟基地
臨床應(yīng)用研究結(jié)果表明512紅軟基地
  TAO的主要付作用是肝臟損害，但250mg隔日一次的量用于哮喘治療未引起肝損害。其他副作用為骨無機(jī)物含量減少和血漿葡萄糖水平增高。512紅軟基地
四、金制劑512紅軟基地
  金制劑作為抗風(fēng)濕治療藥物已臨床應(yīng)用多年，但其確切機(jī)理仍未明了。可能與其抑制由lgE介導(dǎo)的人類堿嗜細(xì)胞和肥大細(xì)胞釋放組胺與LT及降低氣道反應(yīng)性有關(guān)。512紅軟基地
512紅軟基地
金制劑臨床應(yīng)用研究512紅軟基地
   Niero等對28例每天需口服強(qiáng)的松≥５mg或強(qiáng)的松2.5mg/天加吸入丙酸倍氯松800μg/天以上哮喘患者隨機(jī)分組，一組15例給予金鹽Auranofin 3mg，２/日治療，另一組13例予安慰劑。26周后，金鹽組激素所需量比安慰劑組明顯減少，且哮喘癥狀和FEV1明顯改善。用藥期間均未見明顯副作用，但可使全身濕疹加重。512紅軟基地
五、靜脈內(nèi)免疫球蛋白512紅軟基地
   靜脈內(nèi)免疫球蛋白（IVIG）主要用于免疫缺陷疾病的治療。512紅軟基地
靜脈內(nèi)免疫球蛋白臨床應(yīng)用研究512紅軟基地
  Mazer等對8例嚴(yán)重依賴激素的哮喘兒童進(jìn)行IVIG治療，每個(gè)病人IVIG 1ug/Kg/天，連續(xù)２天，每四周注射７次共治療６個(gè)月，觀察了９個(gè)月。哮喘患兒平均每天激素用量從治療前32.5mg減少到11.5mg。哮喘臨床癥狀和PEF均改善，對特異性抗原的皮膚反應(yīng)也減弱。盡管本療法安全、有效，但費(fèi)用昂貴是其缺點(diǎn)。512紅軟基地
結(jié)束語512紅軟基地
     SR型哮喘發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜。對于繼發(fā)性SR型哮喘，應(yīng)注重于消除誘因。為使SR型哮喘患者癥狀得以改善，近年來推薦用一些非類固醇類抗炎藥物如TAO、MTX、環(huán)孢霉素和金制劑等作替代性治療。無疑地，對SR型哮喘的深入研究將有助于對支氣管哮喘的正確防治。512紅軟基地
 512紅軟基地