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工業(yè)藥劑學概述 中國藥科大學藥劑學教研室 周建平 一、概述 藥劑學是關于研究藥物制劑、劑型的科學，包括： 基本理論（緩控釋、透皮理論等） 生產(chǎn)技術(shù)（處方設計、制備工藝等） 質(zhì)量控制（“制備”與“檢測”的關系） 合理使用（劑型和制劑的選擇等） 因此，藥劑學知識貫穿整個藥品研發(fā)、生產(chǎn)、銷售、監(jiān)控、使用等領域→藥學的主干課程 藥劑學的發(fā)展 一、按歷史發(fā)展分析： 1.古代藥劑學（天然藥物的原始使用） 2.近代藥劑學（中藥、西藥的普通制劑） 3.現(xiàn)代藥劑學 “三小”（劑量、毒、副作用） “三效”（速效、高效、長效） “三定”（定量、定時、定位） 二、按藥物制劑和劑型發(fā)展分類： 第一階段：普通（片劑、膠囊劑、注射劑等） 第二階段：長效→緩釋（骨架、包衣、滯留等） 第三階段：控釋（TTS、滲透泵、脈沖、自調(diào)） 第四階段：靶向（TDS→組織、細胞、分子） DDS（drug delivery system）：prolonged、delay、modify→sustained→controlled→targeting delivery system（TDS）治療的 TTS（transdermal therapeutical system）→TDDS 藥劑學是藥學中發(fā)展速度最快的學科之一： 新制劑和劑型（快速、緩控釋、靶向等） 新技術(shù)和工藝（包合、固體分散、納米等） 新機械和輔料（高效、流化制粒、新材料等） 中藥、生物技術(shù)藥物等 因此，隨著藥劑學的發(fā)展和進步，科學研究進一步深化和專門化，分支學科的形成和發(fā)展已成為必然。 藥劑學分支學科 主要分支學科有： 物理藥劑學→用物理化學研究藥劑學有關技術(shù)的邊緣學科 工業(yè)藥劑學→藥劑學核心（其它學科作為基礎支持） 生物藥劑學→研究體內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運機制和過程 藥物動力學→用數(shù)學方法研究藥物體內(nèi)過程與藥效間關系 臨床藥劑學→以患者為對象研究安全、有效、合理用藥 藥用高分子材料學、制劑（機械）工程學等 工業(yè)藥劑學Industrial Pharmaceutics 基本含義：研究藥物制劑和劑型生產(chǎn)的基本理論、工藝技術(shù)、生產(chǎn)設備、質(zhì)量控制和管理的一門綜合性科學 主要特點：吸收融合了材料、機械和電子等科學、粉體和化學等工程學的理論和實踐（成果），改善和提高普通制劑的質(zhì)量，實現(xiàn)新制劑和新劑型的工業(yè)化生產(chǎn) 主要內(nèi)容：繼承藥劑學基本內(nèi)容，加強制劑加工技術(shù)（單元操作）及設備等內(nèi)容 二、Drug Delivery System 藥物傳遞系統(tǒng)是現(xiàn)代科學技術(shù)進步的結(jié)晶，無論口服緩控釋給藥系統(tǒng)、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)和靶向給藥系統(tǒng)等都具有豐富的科學內(nèi)涵和技術(shù)基礎。 近二十多年間這些系統(tǒng)在理論研究、劑型設計及制備方法等多方面都得到迅速發(fā)展，品種不斷增加，在臨床治療中正在發(fā)揮重要作用。 DDS并不能取代“普通”制劑的作用（特別是速釋制劑：分散片、口溶片、滴丸及微滴丸等），必須同時重視兩者的發(fā)展和提高。 （一）快速釋藥系統(tǒng)rapid delivery system 快速釋藥系統(tǒng)系指采用現(xiàn)代藥劑學制備技術(shù)，使藥物從固體制劑中快速釋放的一類新制劑，主要用于胃腸道和口腔等黏膜給藥 該系統(tǒng)特別適合于：突發(fā)性疾病、特殊環(huán)境（如戰(zhàn)爭、沙漠等）服藥、特殊人群（如兒童等）以及需快速起效的藥物等 特點：起效快、生物利用度高、處方及工藝簡單 發(fā)展特征 釋放技術(shù)：速崩→速溶→快速吸收等 給藥途徑：胃腸道→口腔等黏膜 藥物劑型：片劑→其他劑型（粉霧劑、滴丸）等 ☆典型制劑： 口服分散片（適合于大劑量、難溶性藥物，特別是兒童服用） 口腔速崩片（適合于小劑量藥物等，1min內(nèi)崩解、無沙礫感） 口腔速溶片（適合于小劑量、溶解性藥物等） （二）緩控釋系統(tǒng)sustained-release and controlled-release systems 該系統(tǒng)發(fā)展速度最快，技術(shù)較成熟，已具備一定的工業(yè)化生產(chǎn)基礎。 控制釋藥速度（水凝膠骨架制劑，水不溶性膜控包衣制劑，滲透泵制劑等）→控制釋藥部位（胃內(nèi)滯留型制劑、腸包衣型結(jié)腸給藥系統(tǒng)）→控制釋藥時間（脈沖給藥系統(tǒng)），一般采用口服或口腔給藥。注射型正在興起（在體凝膠、毫微球體系等） 特點：服用方便，降低峰谷比，毒副作用小 發(fā)展特點 a.某些抗生素（頭孢氨芐、慶大霉素、羅紅霉素等→臨床使用有異議）； b.t1/2>20h的藥物（非洛地平、卡馬西平、地高辛等→臨床實用性）； c.肝首過作用較大的藥物（心得安、地爾硫卓、維拉帕米等→劑量問題）； d.復方緩釋、控釋制劑（偽麻+西替利嗪、非洛地平+美托洛爾等） e.從12小時/次→24小時/次發(fā)展（硝苯地平、尼莫地平、地爾硫卓等） （三）經(jīng)皮給藥系統(tǒng)transdermal drug delivery systems，TTS 發(fā)展較緩慢，研究多、產(chǎn)品少，藥用高分子材料（如控釋粘膠、微孔膜等）缺乏。 近代藥劑學研究表明：該系統(tǒng)主要屬皮膚控釋型制劑，其控釋作用主要由促滲劑決定。 主要為膜控釋技術(shù)和粘膠骨架控釋技術(shù) 特點：給藥間隔長（1~7天/次），血濃平穩(wěn)，可隨時中斷給藥。 發(fā)展特點 a.尋找安全有效、無刺激性和過敏性的促滲劑（揮發(fā)油，氨基酸衍生物、表面活性劑，Azone和DMSO衍生物等） b.其它導入技術(shù)的發(fā)展（離子、電致孔、超聲波及激光導入技術(shù)等，但存在問題） c.大分子藥物TTS研究開發(fā)（脂質(zhì)體、微乳等） d.中藥提取物（巴布劑、硬膏劑、糊劑等） e.粘貼及控釋材料的研究（壓敏膠、復合膜等） （四）靶向給藥系統(tǒng)（TDS） targeting drug delivery system 新型藥物制劑研究開發(fā)熱點，發(fā)展較快，特別在脂質(zhì)體、微乳、微球、毫微粒和毫微囊等制劑方面。主要集中在抗癌藥物方面�？煞譃楸粍雍椭鲃影邢�。 一級靶向（器官及組織靶向） 二級靶向（細胞靶向） 三級靶向（分子型靶向） 特點：提高療效，降低毒副作用和藥物劑量。 發(fā)展特點 a.脂質(zhì)體（抗體和糖配基修飾，長循環(huán)、納米隱形、pH敏感、熱敏感脂質(zhì)體等） b.微乳和微粒（表面修飾疏水性—→親水性，如吐溫80修飾—→腦靶向） c.毫微粒和毫微囊 d.新載體的研究（納米機器人，現(xiàn)有全胃腸道檢查用，膠囊中加入微型攝象裝置） 總之，藥物傳遞系統(tǒng)由于類型不同，對其要求亦有差異，有關藥品質(zhì)量控制重點亦不同，但對藥劑學來講，其關鍵仍在處方設計及制備工藝的優(yōu)化方面  （五）質(zhì)量控制的作用及意義 藥品不同于一般的商品（僅分為合格和不合格品，無等外品）； 是用于防病、治病、診斷疾病、改善體質(zhì)、增強抵抗力的物質(zhì)； 藥品質(zhì)量的優(yōu)劣直接影響著人們的身體健康和生命安全； 為確保人們用藥的安全、有效，必須對藥品質(zhì)量進行全面控制。 提高企業(yè)聲譽，提高我國醫(yī)藥品質(zhì)量，提高人民健康生活水平，發(fā)展經(jīng)濟具有較大的意義。 藥品的全面質(zhì)量管理包括： 研究→生產(chǎn)→供應→使用→檢驗（多單位、部門） GLP→GMP→GSP→GCP→AGC（分析質(zhì)量控制） 我們將著重注意： 研究及生產(chǎn)中如何控制藥品質(zhì)量 （六）穩(wěn)定性與質(zhì)量控制 藥品穩(wěn)定性主要包括： 1.物理（破乳、顆粒結(jié)塊、析晶、膠體老化、崩介及溶出速度改變等）； 2.化學（含量或效價下降、產(chǎn)生色澤、聚合沉淀等）； 3.微生物學（長霉、發(fā)酵等）穩(wěn)定性三方面。 一般藥品必須具備：安全、有效、穩(wěn)定（藥物制劑三要素） 安全是前提（FDA首先要求提供安全性材料）， 穩(wěn)定是基礎（影響療效和毒副作用）。 穩(wěn)定性研究： 貫穿藥物原料的合成、產(chǎn)品更新、新產(chǎn)品開發(fā)、制劑設計及制劑生產(chǎn)等過程中的重要內(nèi)容（新藥申報中必不可少）。 藥品不穩(wěn)定： 不僅造成企業(yè)經(jīng)濟上的巨大損失，而且難以保證藥品在臨床使用中是有效性和安全性，對企業(yè)及社會造成不良影響。 三、處方設計、制備工藝對藥品質(zhì)量及穩(wěn)定性的影響 1.處方組分的影響原料來源、批號、晶型（有效、無效）、水分等；輔料來源、批號、水分、雜質(zhì)等。 2.工藝流程、生產(chǎn)條件及操作人員的影響 科學性、合理性、穩(wěn)定性、可控性、規(guī)范性 遵循的總體原則 a.采用高質(zhì)量產(chǎn)品，嚴格按產(chǎn)品要求保存（如冷藏、避光、干燥環(huán)境等） b.每批原輔料都需進行質(zhì)量檢查（不同時間進貨，即使是同一廠家同一批號亦需重新檢查；長時間放置后亦需重新檢查，特別是含水量可能影響投料量） c.選擇不影響藥物含量及有關物質(zhì)測定的輔料（吐溫類在UV區(qū)有干擾吸收，SLS在HPLC圖譜上可能存在雜質(zhì)吸收峰，而影響測定） d.原—輔料、輔料—輔料之間的相互作用（物理吸附、化學結(jié)合或降介、生物吸收等；藥物與賦形劑按1：5配料試驗，藥物與潤滑劑按20：1配料試驗；常規(guī)采用差示熱分析法：DTA 或差示掃描量熱法：DSC） （一）骨架型和包衣型DDS 骨架型DDS: 由于藥物高度分散在骨架材料中，可能存在緩慢的物理化學變化（特別是固體分散體在一定時間后極易產(chǎn)生晶型的轉(zhuǎn)化或結(jié)晶的成長，導致溶出度或釋放度下降） 包衣型DDS: 不穩(wěn)定性主要是由于包衣膜在環(huán)境（如濕度、光線）作用下產(chǎn)生的物理化學變化（如EC在光照及有氧條件下，易降介；某些增塑劑在高溫下可能緩慢揮發(fā)或重新分布） 骨架型和包衣型DDS的主要問題 骨架型DDS在釋藥穩(wěn)定性方面較包衣型DDS穩(wěn)定、可靠，易實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。 1.包衣型DDS存在“突釋”的風險；由于目前我國包衣設備在工程化參數(shù)方面缺乏有效的控制手段（如微丸包衣的粘連，包衣增重的測定等），經(jīng)常出現(xiàn)批間差異；但可調(diào)性較好。 2.骨架型則應注意骨架材料的混合均勻性及顆�；蚍勰┑牧鲃有裕ㄑb量差異易造成壓力差異而影響釋藥性），可調(diào)性較差。 （二）微粉化技術(shù) 對難溶性藥物而言，藥物在胃腸道中的吸收受其溶解速度影響，增加藥物的比表面積，有利于提高藥物在胃腸道中的溶出速度，有利于提高藥物的生物利用度）：極大地降低藥物粒子達到微米級（<10um）水平（表面自由能↑、溶解速度↑、吸收和AUC↑）。 粉碎方法：水飛法、球磨機、膠體磨、微晶結(jié)晶法→氣流粉碎機（流能磨：效率高，粒度分布較均勻，有冷卻效應，可無菌操作等） 微粉化可能存在的問題 1.粒子分布不均勻（*混合粉碎等）； 2.表面電荷→難分散（*加潤滑劑等）； 3.晶型的轉(zhuǎn)化（*氣流粉碎、低溫粉碎等）； 4.易吸附、飛揚； 5.堆密度下降、流動性和可壓性較差等 小試→大生產(chǎn)過程中應注意的事項： 1.均勻性：小試好，大生產(chǎn)可能出現(xiàn)較大的粒子差異（除流能磨外）→造成質(zhì)量不穩(wěn)定； 2.混合性：小試易進行，大生產(chǎn)中應進行充分的過篩混勻過程； 3.飛揚性：大生產(chǎn)易控制 4.吸附性：在連續(xù)生產(chǎn)過程中較少考慮 5.顆粒硬度和流動性存在差異：手工與機械；篩網(wǎng)等 6.機械差異：單沖和旋轉(zhuǎn)型；流化和鍋包衣等 7.大生產(chǎn)得率較高 （三）CD及衍生物包合技術(shù) 主體分子（CD）包裹客體分子（藥物）：無機物、水溶性和大劑量藥物不宜。 又稱分子膠囊：適合難溶性、小劑量、易揮發(fā)藥物（提高水溶性、穩(wěn)定性和AUC，降低揮發(fā)性，液體藥劑固體化） 制備方法：碾磨法、溶劑法（pH調(diào)節(jié)等）、飽和溶液法（加熱→冷卻）、噴霧干燥等 包合技術(shù)可能存在的問題 1.包裹率：CD中藥量/藥物投料總量×100% 2.泄漏性（如濕法制粒過程中，藥物在溶劑中的溶解e、析出等） 3.表面吸附（噴霧干燥等） 4.溶解度改變（親脂藥物降低，親水藥物增加） 小試→大生產(chǎn)過程中應注意的事項 1.制備工藝：小試可采用碾磨法，大生產(chǎn)采用溶劑法和飽和溶液法； 2.包裹率：連續(xù)>間斷式生產(chǎn)（母液的利用）； 3.結(jié)晶或沉淀時應注意藥物的吸附； 4.工藝參數(shù)差異：攪拌速度和時間等 （四）固體分散技術(shù) 藥物高度分散在載體中，藥物分散形式：1.分子（固體溶液）；2.無定型（共沉淀物）；3.微晶（低共融物） 隨著載體量的增加微晶→無定型→固體溶液） 特點：提高難溶性藥物的溶解度、溶出速度和AUC；控制藥物釋放速度 制備方法：溶劑法、熔融法、溶劑—熔融法、噴霧干燥、噴霧凝結(jié)（PEG）等 固體分散技術(shù)應注意的事項 1.可能存在問題：形成類型、穩(wěn)定性及溶劑殘留等 2.小試→大生產(chǎn)過程中： *載體類型選擇及用量：PVP、PEG、EC等混合物； *制備工藝的選擇：根據(jù)載體及藥物性質(zhì)； *加熱溫度及時間：大生產(chǎn)不同于小試，應有一定的保溫時間； *干燥方法：真空>減壓>常壓，吸附后制粒干燥較佳； *老化：晶型的轉(zhuǎn)化、結(jié)晶的長大→溶出度或釋放度、AUC改變； *制粒時粘合劑溶劑的再溶解→析晶（大生產(chǎn)的制備時間一般>小試） （五）制備工藝對藥品質(zhì)量及穩(wěn)定性的影響 濕法制粒壓片工藝（溶劑、溫度、多晶型、粒子硬度等），該工藝的大生產(chǎn)與小試工藝參數(shù)可能存在較大的差異（粘合劑加入量、干燥溫度和時間、藥物表面遷移等） 1.投料量的提高（混合、包衣效率等） 2.機械類型（一般、高速壓片等） 3.制備工藝（如：包衣設備、溫度、噴霧量、噴霧速度、投料量等） 一般而言，連續(xù)式大生產(chǎn)的質(zhì)量穩(wěn)定性較小試好，但片劑的崩介度或溶出度（釋放度）可能會降低，含量均勻性可能出現(xiàn)問題 藥物+輔料 ↓↓粉碎（粒度、分布、比重、表面性質(zhì)、電荷等）混合（過篩）：容器形狀、混合方式、混合時間（吸濕、風化、液體、低共熔、電荷） ↓↓加粘合劑（水或醇性）：小試量>大生產(chǎn)(75%);軟材（攪拌）：大生產(chǎn)較小試攪拌時間長，粘性大（注意控制時間及速度） ↓↓過篩（擠壓式，金屬及尼龍篩材料：目數(shù)相同但孔徑不同，金屬離子的影響等）濕制粒（大生產(chǎn)粒度較硬，細粉較多） ↓↓箱式、流化沸騰式（效率高、受熱時間短）、微波（受熱均勻、低溫、滅菌）干燥（溫度、時間） ↓↓過篩（比制粒大一級，降低細粉量，保證顆粒的流動性和可壓性）整粒（孔徑的選擇、擠壓力大�。� ↓↓加潤滑劑、崩介劑（粒子大小應注意，關系到其作用）壓片（單沖與旋轉(zhuǎn)式機械：壓力、加壓時間不同） 片劑大生產(chǎn)中常出現(xiàn)的問題： *設備（類型不同；同一類型不同機組；小試與大生產(chǎn)等） *操作條件（參數(shù)的波動及改變：如為了提高生產(chǎn)效率，加大噴霧速度和噴霧量，提高干燥溫度等） *加大投料量（容器干燥空間的改變，效率下降，溶劑殘留增加等） *新工藝（微波干燥滅菌、流化床干燥、制粒、包衣等）大生產(chǎn)中常出現(xiàn)的問題： *可溶性成分的表面遷移（箱式>流化、微波）—→含量不均勻（顆粒內(nèi)、顆粒間） *溫度不均勻（下部>上部，含水量及顆粒硬度不同等） *可溶性成分的結(jié)晶（晶型轉(zhuǎn)化、結(jié)晶的成長等） 藥物、輔料預處理（無菌、熱原、色澤、含量和含水量測定；容器和溶劑處理等）  ↓↓加溶劑、助溶或增溶劑（符合注射級要求、毒性、最低用量等）溶解（攪拌）：容器、管道材質(zhì)；溶解方式、時間、溫度；原輔料加入順序等） ↓↓加活性炭：脫色、除熱原、助濾、吸附；用量和保溫時間過濾（三級）：濾器類型、材質(zhì)、吸附性；過濾方式和速度；黏度和溫度；回濾等） ↓↓中間體測定、空氣凈化（但孔徑不同，金屬離子的影響等）灌封（拉封）：容器質(zhì)量和潔凈度；劑量、火焰調(diào)節(jié)；聯(lián)動性和成品率等） ↓↓熱壓、微波、旋轉(zhuǎn)式（效率高、時間短、防分層、破裂等）滅菌（溫度、時間、放置位置、數(shù)量、安全性等） ↓↓檢漏、清洗（趁熱或減壓色水噴淋；玻璃膨脹問題，防止漏檢）燈檢（設備、照度等，澄明度：微粒、色澤、外觀等） ↓↓印字、包裝（符合藥包材要求，批號，說明書，得率等）成品抽檢（無菌、熱原、pH等質(zhì)檢項目；特殊毒性和降壓物質(zhì)等） 注射劑大生產(chǎn)中常出現(xiàn)的問題： *設備（材質(zhì)、類型不同；管道流程的合理性；小試與大生產(chǎn)不同等） *操作條件（參數(shù)的波動及改變，如：升溫、冷卻速度和時間，攪拌速度和效率，提高干燥溫度等） *環(huán)境條件（層流臺→潔凈室，大生產(chǎn)＞小試等） *得率問題（預試＜小試；正常生產(chǎn)≥小試） *成品質(zhì)量（無菌、熱原、微粒等項目大生產(chǎn)較好；pH等波動較大；一般情況大生產(chǎn)＞小試） *漏檢問題（應盡量避免） *批間、批內(nèi)差異（原輔料和容器來源、批號；工藝參數(shù)波動等） 四、建立有效的質(zhì)量控制標準 建立合理的溶出度測定條件 1.測定方法：專屬性、靈敏度、準確性及有效性（與有關物質(zhì)的分離度）等 2.溶出介質(zhì)：水相（或模擬人體胃腸道）；表面活性劑溶液（SLS<1%）；含有機溶劑（異丙醇、甘油、乙醇、丙二醇等，應慎用） 3.漏槽條件：大于3倍量藥物溶出量（防止因溶解度問題造成的溶出速度下降，導致藥物體內(nèi)外不相關） 4.測定條件：轉(zhuǎn)速（50~100rpm）；溫度（杯內(nèi)溫度）；氣泡；標準片的校正；環(huán)境） 建立合理的有關物質(zhì)測定方法 有關物質(zhì)：合成中間體和降解產(chǎn)物 有效測定方法：HPLC、GC>TLC（與有效物的分離度、方法學） 劇烈條件下降解：高溫、強酸、強堿（必須達到降解，且有效分離、測定） 該項目是我國目前較薄弱的環(huán)節(jié)，問題較多，要求逐漸提高（如多晶型、異構(gòu)和溶劑化問題等） 五、體內(nèi)外相關性的研究 1.動物試驗（特別是DDS無同類對照制劑時，作為篩選基本處方，但并不一定反映人體情況） 2.單劑量和多劑量試驗（DDS應做多劑量試驗，評價制劑的波動性，生物等效性評價包括：Tmax、Cmax、AUC） 3.人體數(shù)據(jù)（吸收分數(shù)與體外釋藥分數(shù)之間的線性關系，評價體外溶出度或釋放度方法的可行性及可靠性） 六、穩(wěn)定性的研究 1.穩(wěn)定性影響因素試驗 （1）去包裝，一批樣品，0、（5）、10天取樣； （2）濕度控制（密閉容器內(nèi)）：飽和氯化鈉溶液（75%）；飽和硝酸鉀溶液（92.5%）；飽和亞硝酸鈉（60%）；飽和醋酸鉀溶液（20%） （3）高溫（60℃，注意重量變化，含量若下降5%，則需在40℃條件下同法試驗）；高濕（25℃、75%和90%RH，考察制劑的吸濕性）；強光（4500±500Lx，條件應不受外界影響，注意外觀色澤變化） 2.穩(wěn)定性加速試驗（包括有效期的預測） （1）擬上市包裝，三批樣品，0、1、2、3（臨床）、4、5、6（生產(chǎn)）個月取樣 （2）試驗條件：一般40±2℃、75±5%RH；若6個月內(nèi)樣品不符合標準，則采用30±2℃、60±5%RH，試驗6個月；熱敏藥物（4~8℃保存）在25±2℃、60±5%RH，試驗6個月 （3）恒溫加速試驗（僅考察處方的可行性，對新藥的有效期僅供參考）中應注意的事項：(a)固體制劑不適合（不均勻性、多樣性等）；(b)催化反應、光解等游離基反應不適合；(c)活化能過大、過小亦不合適；(d)溫度應在四個水平以上，每個溫度應有四個取樣點；(e)實驗溫度條件下，降解類型應不變等 Arrhenius指數(shù)定律是定量基礎 3.長期試驗及留樣觀察試驗 （1）擬上市包裝，三批樣品，0、3、6（臨床）、9、12（生產(chǎn)）、18、24、36個月取樣 （2）試驗條件：一般在25±2℃、60±5%RH（不得使用模糊概念，如室溫等）；熱敏藥物在6±2℃ 應特別注意：穩(wěn)定性試驗測定項目的正確選擇（按照最新規(guī)定） 需注意事項： (a)基本處方確定后應迅速做預試驗； (b)高溫和高濕不影響時，應放樣重復試驗確認； (c)為加速試驗和長期試驗準備（爭取時間）； (d)質(zhì)量標準應與臨床和生產(chǎn)用一致（防止前功盡棄）； (e)水分對試驗結(jié)果的影響（含水量控制）； (f)試驗條件的嚴格控制和一致性； (g)取樣的均勻性和代表性； (h)測定數(shù)據(jù)的準確性（留取部分試驗樣品，以防重復試驗） 七、新產(chǎn)品研發(fā)及應注意的問題 新產(chǎn)品含義： 新制劑為絕大部分，如：片劑（分散片、緩控釋片）、注射劑（溶液型、微粒緩控釋、靶向型等） 新劑型為極少數(shù)，如：外用→透皮、氣霧劑→噴霧劑→粉末吸入劑（粉霧劑）等 仿制品種含義： 現(xiàn)有上市品種（包括進口制劑，但應在國產(chǎn)品臨床觀察期外） 注射劑不需臨床試驗；其他劑型與新藥開發(fā)相近；緩控釋制劑需動物緩控釋驗證，且需生物利用度或臨床試驗。 （一）新制劑研發(fā)概況 新原料藥為龍頭→普通制劑（口服、注射、外用） 現(xiàn)有口服藥物→緩控釋、透皮、黏膜 現(xiàn)有注射藥物→水針、輸液、粉針三者間的改變→靶向 中藥現(xiàn)代化（含量和純度提高；微粉化口服制劑；緩控釋制劑；注射劑和靶向制劑等） 生物技術(shù)藥物（注射劑→粉針；鼻腔、口腔、眼部給藥） 復方制劑（普通→緩控釋） （二）研發(fā)中應注意的問題 ☆關于處方設計、工藝流程 1.科學性（新技術(shù)應用、技術(shù)改造、流程設計等） 2.合理性（輔料配比、規(guī)格、來源等） 3.實用性（工藝參數(shù)、控制范圍、機械條件等） 4.重現(xiàn)性（3批以上、交叉重現(xiàn)、中試放大等） 5.可控性（注意事項、解決方案、技術(shù)關鍵等） 如：固、液料加入順序；粉料的避免和利用；微粒與熱原問題等等 ☆關于原始記錄 1.原始性（如：粘合劑和潤濕劑用量，休止角，冰點下降，外觀，衛(wèi)生學檢查，溶出度或釋放度數(shù)據(jù)，干燥或凍干條件、時間，活性炭用量及處理時間等） 2.合理和合法性（批號與實驗時間，時間次序，藥分和藥劑的合理銜接，制劑數(shù)量和實驗內(nèi)容用量等） 3.真實性（如：粘合劑和潤濕劑的配制，混合時間、次數(shù)，篩網(wǎng)材質(zhì)、目數(shù)，濾器材質(zhì)、預處理方法，配置容器材質(zhì)、處理方法，等） 4.詳細性（如：原輔料的外觀、粒徑、質(zhì)量，注射用水或溶劑的質(zhì)量，活性炭質(zhì)量、批號、來源等） （三）關于報批資料的整理 1.規(guī)范性：按申報資料最新要求， 易漏項： 制劑配伍問題；穩(wěn)定性實驗測定項目；凍干曲線等 2.專業(yè)性：如8號資料一般應包括 1）處方和制備工藝流程； 2）劑量、處方、制備工藝依據(jù)； 3）典型處方篩選過程（可列表）及處方分析等； 4）其它必要的實驗項目（如：活性炭用量、配伍等） 5）輔料來源及有關證明材料等 3.綜合性：有選擇地提取實驗內(nèi)容，主線清晰，合理評價 4.可讀性：語言通順、精煉、專業(yè)，層次分明，邏輯性強jBK紅軟基地

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