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主要內(nèi)容 一、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素簡(jiǎn)介； 二、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素發(fā)展史； 三、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的作用機(jī)制； 四、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的應(yīng)用進(jìn)展； 五、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的副作用； （一）概述 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是以一個(gè)大環(huán)內(nèi)酯為母體，通過羥基，以苷鍵和1~3個(gè)分子的糖相聯(lián)結(jié)的一類抗生物質(zhì)，按其大環(huán)結(jié)構(gòu)含碳母核的不同分為14、15和16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。 （二）大環(huán)內(nèi)酯類抗生素分類 按其大環(huán)結(jié)構(gòu)含碳母核的不同分為14、15和16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素. 1、14元大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、地紅霉素等； 2、15元大環(huán)內(nèi)酯類：阿奇霉素； 3、16元大環(huán)內(nèi)酯類：螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、羅他霉素、麥白霉素、交沙霉素、柱晶白霉素、米歐卡霉素等。 第一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素產(chǎn)生于20世紀(jì)50-70年代。 包括： 紅霉素（1952年） 竹桃霉素（oleandomycin，1960年） 泰樂霉素（tylosin，1961年） 馬立霉素（maridomycin，1971年） 羅沙米星（玫瑰霉素，rosaramicin，1972 年）等。 紅霉素是第一個(gè) 14 元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，1952年由禮萊公司開發(fā)上市。紅霉素對(duì)革蘭陽性菌有較強(qiáng)的抗菌活性，治療肺炎球菌等所致呼吸道感染以及軍團(tuán)菌肺炎、支原體肺炎等有較好的療效。但紅霉素對(duì)胃酸不穩(wěn)定，胃腸道不良反應(yīng)較明顯。 第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素主要產(chǎn)生于20世紀(jì)80年代。 主要有： 克拉霉素（1986年） 阿奇霉素（1986年） 羅紅霉素（1986年） 羅他霉素（1988年） 地紅霉素（1988年） 與紅霉素相比，第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的特點(diǎn)： 對(duì)胃酸穩(wěn)定，生物利用度高 血藥濃度及組織濃度高 半衰期長(zhǎng) 抗菌譜更廣，抗菌活性增強(qiáng) 主要用于呼吸道、泌尿道和軟組織感染 不良反應(yīng)較少 隨著對(duì)第一和第二代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥菌的增多，治療這些耐藥菌所致呼吸道感染變得越來越困難。因此，醫(yī)藥研究人員通過對(duì)紅霉素及其衍生物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，又研發(fā)出了第三代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。 包括： 酮內(nèi)酯類抗生素：泰利霉素和喹紅霉素； 橋酮類抗生素； 酰內(nèi)酯類抗生素； 希內(nèi)酯類抗生素； 第三代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對(duì)大環(huán)內(nèi)酯敏感菌、耐藥呼吸道病原體(如肺炎鏈球菌，金葡菌，流感桿菌，釀膿鏈球菌，肺炎支原體等)均有很好的活性，已成為當(dāng)前抗生素新藥研發(fā)的重點(diǎn)。 作用機(jī)制： 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素能不可逆的結(jié)合到細(xì)菌核糖體50S亞基上，阻斷肽酰轉(zhuǎn)移酶中心的功能，使P位上的肽酰tRNA不能與A位上的氨基酰tRNA結(jié)合形成肽鍵，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成延伸。 （一）、抗菌機(jī)制 以一個(gè)大環(huán)內(nèi)酯為母核，經(jīng)羥基以苷鍵與13個(gè)分子糖相連，能夠抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。 14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯抗生素為14元的內(nèi)酯環(huán)連上德糖胺和克拉定糖2個(gè)分子，以紅霉素為代表。 15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的內(nèi)酯環(huán)內(nèi)插入了1個(gè)氮原子 。 16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的細(xì)菌核糖體50S亞基23SrRNA上含有肽酰轉(zhuǎn)移酶中心，能催化肽鍵的形成，把氨基酸連接到不斷延伸的肽鏈上合成蛋白質(zhì)。 14或15元大環(huán)內(nèi)酯存在時(shí)細(xì)菌核糖體仍然有能力合成短肽，16元大環(huán)內(nèi)酯存在時(shí)核糖體合成肽鏈的能力被完全抑制�？赡芤�?yàn)?6元大環(huán)內(nèi)酯在C5位上有雙糖側(cè)鏈，而14或15元大環(huán)內(nèi)酯為單糖側(cè)鏈所致。 （二）、耐藥機(jī)制 氯霉素、克林霉素和林可霉素在細(xì)菌核糖體50S亞基上的結(jié)合點(diǎn)與大環(huán)內(nèi)酯類相近或相同，因此，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與這些藥物在聯(lián)合使用時(shí)可能發(fā)生拮抗作用，引起細(xì)菌耐藥。 細(xì)菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素產(chǎn)生耐藥的方式主要有以下幾種： 靶位的結(jié)構(gòu)改變 產(chǎn)生滅活酶 攝入減少 外排增多 （一）、促胃腸動(dòng)力作用 紅霉素A及其衍生物分子糖苷鏈上的二甲胺基團(tuán)和14元內(nèi)酯環(huán)中性糖分子電荷分布與胃動(dòng)素相似，因而具有胃動(dòng)素受體激動(dòng)作用。其擬胃動(dòng)素作用在體內(nèi)可激活膽堿受體，提高食管下端括約肌張力，影響胃腸電生理活動(dòng)，促進(jìn)胃和膽囊排空，并加速結(jié)腸運(yùn)動(dòng)。 其促胃腸動(dòng)力作用，可用于新生兒喂養(yǎng)困難、功能性消化不良、糖尿病性胃輕癱等疾病的治療。 老年性便秘、慢性動(dòng)力性腸梗阻、多種假性結(jié)腸 梗阻、直腸擴(kuò)張等，使用紅霉素治療也可獲得療效。 （二）、免疫調(diào)節(jié)作用 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如克拉霉素，可降低中性粒細(xì)胞的氧化爆發(fā)以及減少前炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放，具有免疫抑制作用，可用作生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑。大環(huán)內(nèi)酯類藥物可預(yù)防由磷酸敏感吞噬細(xì)胞引起的氣道上皮組織的氧化損傷。 （三）、抗腫瘤作用 紅霉素在體內(nèi)可與阿糖胞苷等抗腫瘤藥物競(jìng)爭(zhēng)P糖蛋白結(jié)合位點(diǎn)，抑制抗腫瘤藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的主動(dòng)排出過程，使得后者能在惡性病變部位保持局部高濃度，從而增強(qiáng)其抗腫瘤作用，并逆轉(zhuǎn)某些惡性腫瘤(如白血病)對(duì)抗腫瘤藥物的耐藥性。 （四）、對(duì)心血管疾病作用 有研究表明 動(dòng)脈粥樣硬化患者的粥樣斑塊中可以檢測(cè)到幽門螺桿菌和肺炎衣原體 這與冠心病的發(fā)病有一定的關(guān)系大環(huán)內(nèi)酯類抗生素具有降血脂的作用 對(duì)心血管疾病有較好的治療效果。 （五）、對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病的作用 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素除具有直接抗菌作用外 在呼吸系統(tǒng)中有抗炎和抗免疫作用對(duì)呼吸系統(tǒng)感染和炎癥彌漫性泛細(xì)支氣管炎哮喘有一定的治療作用。 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素能夠減少支氣管擴(kuò)張患者因反復(fù)感染而產(chǎn)生的痰量 改善肺功能。 （六）、其他作用 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素還可用于原發(fā)性雷諾病、 缺鐵性貧血、肝硬化腦病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、酒渣鼻、餐后低血糖反應(yīng)、過敏性紫癜等的治療; 近年發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素尚具有細(xì)胞保護(hù)、免疫抑制等非抗感染作用。 大環(huán)內(nèi)酯類毒性較低，主要不良反應(yīng)有： (1) 胃腸道反應(yīng): 胃腸道反應(yīng)是大部分此類藥物口服后表現(xiàn)最迅速和最直觀的不良反應(yīng)，可引起惡心嘔吐食欲降低腹痛腹瀉等，停藥后可減輕癥狀 可采取避免空腹用藥，若反應(yīng)嚴(yán)重但又必須使用此類藥物，可在用藥前半小時(shí)口服思密達(dá)或用藥時(shí)加用維生素B6 ，以減輕癥狀而不影響療效。 大環(huán)內(nèi)酯類毒性較低，主要不良反應(yīng)有： (2) 局部刺激: 注射給藥可引起局部刺激，故此類藥物不宜用于肌肉注射，靜脈注射可引起血栓性靜脈炎，故滴注液應(yīng)稀釋至0.1%以下，且靜滴速度不宜過快。 (3) 過敏反應(yīng):主要表現(xiàn)為藥熱、藥疹等，反應(yīng)嚴(yán)重時(shí)應(yīng)停藥。 大環(huán)內(nèi)酯類毒性較低，主要不良反應(yīng)有： (4) 對(duì)肝臟的毒害: 在正常劑量時(shí)對(duì)肝臟的毒害較小，長(zhǎng)期大量應(yīng)用可引起膽汁郁積，肝酶升高等，一般停藥后可恢復(fù)，但酯化后的這類藥如羅紅霉素、琥乙紅霉素、阿奇霉素等，對(duì)肝臟的毒性更大應(yīng)短期減量使用，故肝功能不全者應(yīng)慎用。 (5) 對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用，有報(bào)道克拉霉素和阿奇霉素發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)副作用，包括幻覺煩躁焦慮頭暈失眠惡夢(mèng)或意識(shí)模糊，停藥后癥狀逐漸減輕至消失 。 大環(huán)內(nèi)酯類毒性較低，主要不良反應(yīng)有： (6) 本類藥物可抑制茶堿的正常代謝，故不宜和胺茶堿類藥物合用，以防茶堿濃度升高而引起中毒甚至死亡必須使用時(shí)應(yīng)到醫(yī)院進(jìn)行茶堿血藥濃度監(jiān)測(cè)，以防意外 。 (7) 12歲以下兒童應(yīng)用本類藥物需謹(jǐn)慎，因?yàn)閷?duì)兒童的安全試驗(yàn)指標(biāo)還沒有完全確定。3Y1紅軟基地