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仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)——固體口服制劑的溶出曲線方法學(xué)研究 2014年12月 背景——溶出曲線研究的作用 仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)的技術(shù)指導(dǎo)原則 參比制劑的選擇 溶出曲線評價(jià)方法的建立 案例——酒石酸美托洛爾片溶出曲線方法的建立 產(chǎn)品背景：酒石酸美托洛爾是世界十大暢銷藥品之一，全球銷量最大的β受體阻滯劑，為治療高血壓、心絞痛的首選藥物。于1975年由ASTRA公司研制開發(fā)，商品名“倍他樂克”。 參比制劑：為阿斯利康制藥有限公司無錫工廠生產(chǎn)提供的酒石酸美托洛爾普通片，包括25mg 、50mg和100mg三個(gè)規(guī)格，每規(guī)格3個(gè)批次。 酒石酸美托洛爾片樣品信息 查閱產(chǎn)品相關(guān)文獻(xiàn) 1、原研產(chǎn)品的溶出度測定方法 2、美國FDA溶出曲線數(shù)據(jù)庫、《日本橙皮書》、各國藥典及其他法定標(biāo)準(zhǔn)方法 3、原研產(chǎn)品的技術(shù)特點(diǎn)及仿制產(chǎn)品的臨床療效差異性 4、安全性相關(guān)的技術(shù)指標(biāo) 酒石酸美托洛爾片國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)對比表 結(jié)構(gòu)式： 解離常數(shù)（25℃）： pKa ≈9.7 37℃在各溶出介質(zhì)中的溶解度： pH1.2：1.0g/ml以上 pH4.0：1.0g/ml以上 pH6.8：1.0g/ml以上 水：1.0g/ml以上 日本橙皮書收載情況：溶出度試驗(yàn)條件：槳法/50轉(zhuǎn)< 20mg規(guī)格 片劑 > A型（阿司利康） < 20mg規(guī)格 片劑 > B型（諾華） < 40mg規(guī)格 片劑 > A型（阿司利康） < 40mg規(guī)格 片劑 > B型（諾華） 原料藥理化性質(zhì)的測定 1、解離常數(shù)（pKa）的測定 2、pH-溶解度曲線圖的測定 3、溶液穩(wěn)定性測定 酒石酸美托洛爾pKa的測定 采用電位pH滴定法，通過滴定過程中電位的變化，由儀器判斷終點(diǎn)。根據(jù)水溶液中共軛酸堿對應(yīng)活度pH=pKa+log(αA/αB)，當(dāng)αA=αB，pH=pKa，該值對應(yīng)于半中和電位點(diǎn)的pH，電位滴定儀工作站可從滴定曲線上自動(dòng)評估得到強(qiáng)電離藥物的電離常數(shù)。 結(jié)果測得酒石酸美托洛爾電解常數(shù)pKa為9.7，與日本橙皮書收載結(jié)果一致。 酒石酸美托洛爾溶解度測定結(jié)果 溶出條件的選擇 1、按照原料藥理化性質(zhì)的測定給出酸性、中性、堿性和難溶性藥物等不同類別進(jìn)行優(yōu)化選擇 2、對于“pH值依賴型藥物”的溶出介質(zhì)選擇 3、腸溶型藥物的的溶出介質(zhì)選擇 1、酸性藥物的普通制劑：pH值分別為1.0或1.2、5.5-6.5和6.8-7.5、水。 2、中性或堿性藥物/包衣普通制劑：pH值分別為1.0或1.2、3.0-5.0和6.8、水。 3、難溶性藥物普通制劑：pH值分別為1.0或1.2、4.0-4.5和6.8、水 4、腸溶制劑：1.0或1.2、6.0 、6.8和水 裝置的選擇 方法條件 含量測定方法的選擇與驗(yàn)證 方法學(xué)驗(yàn)證：專屬性、準(zhǔn)確度、精密度、線性、定量限以及溶液的穩(wěn)定性等。 擬定的測定方案 四種溶出介質(zhì)的配制方法 ① 水溶出介質(zhì)的配制： 用水作為溶出介質(zhì)。 ② pH 1.2溶出介質(zhì)的配制： 取2.0g氯化鈉和7.0ml鹽酸，加水稀釋至1000ml，即得。 ③ pH 4.0溶出介質(zhì)的配制：取0.05mol/L醋酸溶液與0.05mol/L醋酸鈉溶液按照16.4：3.6（V/V）比例混合，即得。 ④ pH 6.8磷酸鹽緩沖液溶出介質(zhì)的配制: 取磷酸二氫鉀1.7g和無水磷酸氫二鈉1.775g，加水適量使溶解后，再加水定容至1000ml，即得。 預(yù)試驗(yàn) 每種溶劑取3片樣品進(jìn)行試驗(yàn)。 1、如4種溶出介質(zhì)在15分鐘內(nèi)均達(dá)到85％時(shí)，不用改變?nèi)艹鰲l件，即采用該條件用于溶出曲線測定比較 2、如在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)溶出率達(dá)到85％，并且只要有一種時(shí)間略長于15分鐘溶出介質(zhì)（以下稱適合的介質(zhì)），即可采用該條件用于溶出曲線測定比較。 3、但當(dāng)參比制劑達(dá)到85％的時(shí)間過長時(shí)，則應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)追加試驗(yàn)的探討（如介質(zhì)種類的追加、轉(zhuǎn)速的提高、加入表面活性劑等），選擇適合的介質(zhì)進(jìn)行比較； 參比制劑中間狀態(tài)批號(hào)的選擇方法 正式試驗(yàn)采用12片/批，按照予試驗(yàn)擬定的方案試驗(yàn)。 1、在參比制劑于規(guī)定的時(shí)間內(nèi)平均溶出率可達(dá)85％以上的溶出介質(zhì)中，選取溶出速率最慢的介質(zhì)。如果參比制劑在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)平均溶出率均未達(dá)85％時(shí)，則選取溶出速率最快的介質(zhì)。 2、以所選介質(zhì)中溶出量約為70%左右時(shí)處于中間狀態(tài)的作為中間狀態(tài)批號(hào)。 試驗(yàn)操作方案 （1） 試驗(yàn)前將自動(dòng)溶出儀的管路用水充分清洗，確認(rèn)自動(dòng)取樣器工作正常。 （2） 將溶出杯按照校驗(yàn)的編號(hào)順序放置，試驗(yàn)開始前分別測定每個(gè)溶出杯內(nèi)溶出介質(zhì)的溫度。溶出介質(zhì)的溫度應(yīng)為37±0.2℃范圍內(nèi)。 （3） 每批參比樣品按每種溶劑取12片分兩臺(tái)溶出儀平行試驗(yàn)，試驗(yàn)前稱取每片樣品的片重，依次投入溶出儀進(jìn)行試驗(yàn)。 （4） 試驗(yàn)中注意觀察自動(dòng)取樣情況，如有異常，及時(shí)采用手動(dòng)方式補(bǔ)充取樣。注意觀察溶出杯中是否有樣品粘壁、輔料堆積現(xiàn)象等。 試驗(yàn)操作 1、試驗(yàn)前，對每片樣品稱重、記錄。 溶媒的脫氣以及溶出介質(zhì)的配制方法。 2、試驗(yàn)中，對樣品溶出過程的觀察。 3、實(shí)驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算評估。 重復(fù)性試驗(yàn)與精度評估 1、同品牌溶出儀間的重復(fù)性試驗(yàn) 2、不同品牌溶出儀間的重復(fù)性試驗(yàn) 3、不同實(shí)驗(yàn)室間的重現(xiàn)性 異常結(jié)果的分析處理案例 對濾膜過濾和濾頭取樣兩種方式進(jìn)行考察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)濾膜過濾由于溶液循環(huán)和取樣影響極易造成樣品顆粒在濾膜處堆積，導(dǎo)致溶出杯中樣品量減少從而使得樣品溶出降低。我們還對最后取樣點(diǎn)同時(shí)進(jìn)行手動(dòng)取樣，以考察自動(dòng)取樣系統(tǒng)是否存在吸附現(xiàn)象，結(jié)果表明系統(tǒng)無吸附。我們還對同一次溶出過程采取全程手動(dòng)和自動(dòng)兩種取樣方式，結(jié)果表明兩種取樣方式溶出結(jié)果一致。 不同品牌型號(hào)溶出儀的結(jié)果差異原因分析 溶出曲線測定結(jié)果 參比制劑篩選結(jié)果 與日本橙皮標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線比較 日本橙皮書溶出度試驗(yàn)條件：槳板法/50轉(zhuǎn)、溶出介質(zhì)pH1.2、4.0、6.8、水。 我們制得的溶出曲線與橙皮書溶出曲線在溶出速率上有一定差別，除規(guī)格有差異外，日本注冊生產(chǎn)的酒石酸美托洛爾片制劑工藝與中國注冊生產(chǎn)的制劑工藝有一定區(qū)別。 溶出曲線評價(jià)方法的確立 1、溶出曲線評價(jià)方法整體評估 2、溶出曲線評價(jià)方法的確立 3、溶出曲線的相似性判斷 溶出曲線評價(jià)方法的最終方案 <25mg規(guī)格 片劑> <50mg規(guī)格 片劑> <100mg規(guī)格 片劑> 參比比制劑的篩選的總體評價(jià) 1、 阿斯利康制藥有限公司提供的9批制劑均為市售產(chǎn)品，生產(chǎn)批量均在100萬片/批以上，生產(chǎn)過程實(shí)現(xiàn)了過程控制，溶出曲線批間差異小。 2、關(guān)于25mg規(guī)格釋放速率快于50mg問題。 3、參比制劑的穩(wěn)定性考察。MEf紅軟基地

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