這是一個關于獲得性血友病發(fā)病率PPT課件，這個PPT包含了輔助檢查，F(xiàn)VIII抑制物定義，獲得性血友病A，AH自身抗體特性，抗體阻止FⅩ復合物形成，病因與發(fā)病機制，F(xiàn)VIII自身抗體的自身免疫性疾病等內(nèi)容，AH的發(fā)病率每年約為0.2/100萬～1/100萬 可見于任何年齡段，但是，最多見于60～80歲老年人，其次為產(chǎn)后女性，兒童罕見。英國牛津血友病中心10年間收治的240例AH患者年齡為20～99歲，小于50歲的患者不到10%；Delgado等的報道中，AH患者年齡為8～93歲 男性105例（45%） 女性129例（55%），有2個年齡發(fā)病高峰段，即20～40歲和50～80歲。除青年段因女性妊娠使女性占多數(shù)外，在其他年齡段男女性別無顯著差異，歡迎點擊下載獲得性血友病發(fā)病率PPT課件哦。

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獲得性血友病診斷與治療wS0紅軟基地
廣東藥學院附屬第一醫(yī)院血液科wS0紅軟基地
潘學誼wS0紅軟基地
病例wS0紅軟基地
患者、女、41歲，因“反復關節(jié)疼痛、皮下出血2月余”于2010.9.17入院。wS0紅軟基地
2月前患者出現(xiàn)關節(jié)疼痛，以膝關節(jié)、踝關節(jié)、肘關節(jié)等大關節(jié)為主，自予藥酒擦拭后疼痛緩解，但擦拭處出現(xiàn)大塊瘀斑，于當?shù)蒯t(yī)院予對癥處理后有所好轉，但癥狀反復出現(xiàn)，期間無服用特殊藥物，無誤食老鼠藥等毒藥，無蛇蟲咬傷史。wS0紅軟基地
既往體健，于2009年12月曾行剖宮產(chǎn)，產(chǎn)后大出血，經(jīng)止血、輸血等治療好轉。無相關家族史。wS0紅軟基地
體格檢查：Bp124/68mmHg，輕度貧血貌，四肢及右髂前上棘見大塊瘀斑，右下肢腫脹，皮溫稍高，有壓痛，全身皮膚未見皮疹。全身淺表淋巴結未捫及。咽無充血，雙側扁桃腺無腫大。雙側甲狀腺未捫及腫大。胸骨無壓痛，心肺查體無異常，肝脾肋下未及。各關節(jié)無紅腫，活動正常。wS0紅軟基地
輔助檢查wS0紅軟基地
2010.9.14外院骨髓涂片：骨髓增生活躍，涂片未見腫瘤細胞；wS0紅軟基地
2010.9.16外周血涂片：白細胞增多，異型淋巴細胞占2%，血小板少見；wS0紅軟基地
 2010.9.17血常規(guī)：WBC 12.54×109/L，Hgb 88g/L，PLT 273×109/L；wS0紅軟基地
凝血功能：APTT 65.4sec，F(xiàn)IB 5.35g/L。wS0紅軟基地
入院診斷：wS0紅軟基地
凝血功能障礙查因：wS0紅軟基地
結締組織疾病？wS0紅軟基地
獲得性凝血功能障礙？wS0紅軟基地
入院后即予輸注新鮮冰凍血漿、冷沉淀、維生素K1、止血敏等止血治療，并完善相關檢查。wS0紅軟基地
2010.9.17血常規(guī)：WBC 8.4×109/L，RBC 2.63×1012/L ，Hgb 79g/L，PLT 270×109/L，ESR 57mm/h，RRC 0.039；凝血功能：PT 12.4sec，APTT 82.4sec↑（參考值：28.0-43.0sec），F(xiàn)IB 4.94g/L↑，TT 15.5sec；wS0紅軟基地
空腹血糖、腎功能、電解質(zhì)均正常；肝功能：ALT 106U/L，AST 56U/L，ALB、TBIL、DB正常；甲功七項、腫瘤三項、貧血三項均正常；CRP 19.9mg/L，ASO、RF正常，IgA 1.2g/L，IgG 4.0g/L↓，IgM 0.24g/L↓，C3、C4正常；乙肝兩對半：HBsAb、HBeAb、HBcAb陽性；HBV-DNA熒光定量 <500IU/ml；術前免疫三項正常；ENA抗體全套、ANCA、ACA均正常；地貧一套、G6PD活性、Coombs test及Hams test均正常；wS0紅軟基地
2010.9.17胸片、心電圖檢查正常；wS0紅軟基地
2010.9.20腹部+盆腔B超：肝脾胰不大，未見占位，子宮及雙附件區(qū)未見占位；wS0紅軟基地
2010.9.26全腹+盆腔CT：肝脾輕度增大，兩側胸腔少量積液，左側胸膜增厚粘連，膽、胰、雙腎及輸尿管、膀胱、子宮、雙側附件區(qū)未見明顯異常；wS0紅軟基地
2010.9.19： FⅧ:C  2.2%↓↓（參考值：77.3-128.7%），wS0紅軟基地
                         FⅨ:C  74.6%，F(xiàn)Ⅺ:C 91.4%，F(xiàn)Ⅻ:C 47.8%↓，wS0紅軟基地
                         FⅡ:C  88.5%，F(xiàn)Ⅴ:C   129.4%↑，F(xiàn)Ⅶ:C  86.5%，wS0紅軟基地
                         FⅩ:C  89.2%；wS0紅軟基地
2010.9.26：血友病篩查+vwf：wS0紅軟基地
                     APTT 84.7sec↑（參考值：31.5-43.5sec），wS0紅軟基地
                     Fib 4.01g/L↑，wS0紅軟基地
                     Ⅷ因子（Ⅷ：C） 1%↓↓（參考值60.0-150.0%），wS0紅軟基地
                     Ⅸ因子（Ⅸ：C） 117%，wS0紅軟基地
                     血管性血友病因子（VWF：Ag） 112%（參考值50.0-160.0%）；wS0紅軟基地
2010.9.26：因子Ⅷ抑制物檢測： 25.2Bethesda單位數(shù)/ml（參考值：正常人為0個Bethesda單位數(shù)/ml）。wS0紅軟基地
結合病史及上述檢查結果，基本排除血管性血友病、結締組織疾病、血小板減少性紫癜、腫瘤、藥物、家族遺傳等原因致凝血功能異常，考慮患者第二次妊娠產(chǎn)生Ⅷ抑制物致使Ⅷ因子缺乏，wS0紅軟基地
診斷：獲得性血友病A。wS0紅軟基地
治療觀察表 1wS0紅軟基地
治療觀察表 2wS0紅軟基地
一. FVIII抑制物定義wS0紅軟基地
體內(nèi)產(chǎn)生的具有滅活凝血因子VIII促凝活性（FVIII:C）的抗體wS0紅軟基地
  （即中和抗體）引起FVIII水平降低，包括兩大類：wS0紅軟基地
同種免疫抗體（allo- antibodies）:wS0紅軟基地
血友病（HA）患者輸注FVIII制品后產(chǎn)生的抗FVIII抗體wS0紅軟基地
自身免疫抗體（Auto-antibodies ，獲得性FVIII抑制物) wS0紅軟基地
非血友病患者自發(fā)產(chǎn)生的抗FVIII抗體-獲得性血友病wS0紅軟基地
二、獲得性血友病A (AH）wS0紅軟基地
非血友病A患者體內(nèi)自發(fā)性產(chǎn)生針對FVIII的特異性自身免疫性抗體，wS0紅軟基地
    中和或滅活FⅧ活性，引起FⅧ水平降低，導致臨床嚴重，甚至威脅wS0紅軟基地
    生命的出血。wS0紅軟基地
發(fā)病率約1.1～1.35/105年，男：女發(fā)病率45%：55%wS0紅軟基地
可見于任何年齡（2~89歲），多成年發(fā)病（50~80歲）， 兒童期少見。wS0紅軟基地
三、AH自身抗體特性wS0紅軟基地
多屬多克隆抗體，wS0紅軟基地
以IgG1和IgG4為主，少數(shù)為IgM、IgA或混合型。wS0紅軟基地
其中IgG4主要抑制FVIII，抗體的結合位點為FVIII：wS0紅軟基地
      A2區(qū)(454~509位AA)、wS0紅軟基地
      A3區(qū)(1804~1819AA)、wS0紅軟基地
      C2區(qū)(2173~2332AA)。wS0紅軟基地
病因與發(fā)病機制wS0紅軟基地
據(jù)匯總文獻報道的六組854例的統(tǒng)計：wS0紅軟基地
   自身免疫病占6%~21.5%，平均為17%~18%，wS0紅軟基地
（一）FVIII自身抗體的自身免疫性疾病wS0紅軟基地
FVIII自身抗體的自身免疫病wS0紅軟基地
抗體產(chǎn)生機制：免疫病相關炎性反應會導致急性相反應蛋白（IL-6、CRP）被抗原提呈細胞提呈給免疫系統(tǒng)，免疫系統(tǒng)細胞產(chǎn)生自身抗體。FVIII就是這樣一種蛋白，可以部分解釋獲得性FVIII抗體的產(chǎn)生。wS0紅軟基地
（二）妊娠/分娩后FVIII抗體wS0紅軟基地
   據(jù)6組854例統(tǒng)計，占6.0%~21%。wS0紅軟基地
   分娩后1個月~1年（中位數(shù)為2個月）出血癥狀。wS0紅軟基地
   抗體滴度多＜ 5Bu，可自行消失。wS0紅軟基地
   預后良好，97%患者可以治愈。wS0紅軟基地
機制:wS0紅軟基地
   胎兒FVIII進入母體，導致母體產(chǎn)生針對FVIII的抗體；wS0紅軟基地
   母體自身免疫病出現(xiàn)的先兆；wS0紅軟基地
   與胎盤分泌的因子有關。wS0紅軟基地
（三) 惡性腫瘤 wS0紅軟基地
                      854例統(tǒng)計，占5.5%~18%wS0紅軟基地
FVIII抗體的惡性腫瘤wS0紅軟基地
惡性腫瘤wS0紅軟基地
抗體產(chǎn)生機制：Ｔ細胞對未知抗原/B細胞與T細胞之間wS0紅軟基地
   相互作用產(chǎn)生異常反應導致免疫功能失調(diào)。例如，CLL患者CD+5的B細胞亞群擴增導致針對FVIII的抗體產(chǎn)生增加。wS0紅軟基地
(四）藥物wS0紅軟基地
    據(jù)六組854例的統(tǒng)計，占3%~6%（平均為5.6%）。wS0紅軟基地
    高敏感性藥物：wS0紅軟基地
    青霉素族及其衍生物、磺胺類藥、喹諾酮類、氯霉素、 wS0紅軟基地
    苯妥英鈉、α-干擾素、卡介苗、復達華等。wS0紅軟基地
    停藥后多會自行消失。wS0紅軟基地
（五）皮膚病wS0紅軟基地
  占4.5%~6.0%。wS0紅軟基地
   主要見于銀屑病、大皰性天皰瘡、剝削性皮炎、wS0紅軟基地
   多型性紅斑狼瘡、非特異性皮炎、蕁麻疹、尋常疣等。wS0紅軟基地
（六）其他 wS0紅軟基地
   外科手術、哮喘、結節(jié)病、活動性肝炎、wS0紅軟基地
     真性紅細胞增多癥、感染、糖尿病。wS0紅軟基地
四、臨床表現(xiàn)wS0紅軟基地
無出血史者突然急性、嚴重出血，wS0紅軟基地
多自發(fā)性或創(chuàng)傷后皮膚，粘膜出血。wS0紅軟基地
出血程度往往比血友病A嚴重，8%為致命性。wS0紅軟基地
主要為廣泛黏膜，皮膚出血和肌肉血腫，內(nèi)臟出血：血尿、黑便，月經(jīng)過多和產(chǎn)后出血，甚至顱內(nèi)出血。wS0紅軟基地
很少關節(jié)出血和畸型。wS0紅軟基地
出血程度并不與抗體滴度平行。wS0紅軟基地
臨床過程可在數(shù)月內(nèi)緩解，也可持續(xù)數(shù)年，死亡率8%～22%。wS0紅軟基地
獲得性血友病典型病例wS0紅軟基地
獲得性血友病wS0紅軟基地
五、抑制物實驗室診斷（參照WFH實驗室手冊）wS0紅軟基地
     1、篩選試驗： APTT延長， PLT ，PT，TT正常.wS0紅軟基地
 2、糾正試驗：延長的APTT不能被正常血漿糾正.wS0紅軟基地
 3、FⅧ:C減少，且隨孵育時間呈進行性下降。wS0紅軟基地
 4、FⅧ抑制物滴度測定(Bethesda法)：檢測患者血漿中的抗體滅活正常人血漿中的FVIII的能力。一個Bethesda單位定義為檢測系列中，剩余的FVIII:C為50%時的患者血漿稀釋度。本試驗對血友病A出現(xiàn)抑制物較為敏感，對AH不甚敏感，尤其對AH抗體滴度低時。wS0紅軟基地
5、改良Bethesda試驗：即將患者血漿用緩沖液稀釋后，與正常人血漿混合，共同溫育測Bethesda單位；同時將正常人血漿和乏FVIII血漿用緩沖液稀釋后，也同共溫育測Bethesda單位為對照。本法提高了敏感度，較為理想的方法。wS0紅軟基地
六、診斷wS0紅軟基地
既往無出血史或無家族出血史的非HA患者突然自發(fā)性出血wS0紅軟基地
同時實驗室檢查：APTT延長， PLT ，PT，TT正常.wS0紅軟基地
FⅧ:C減少，且血漿中存在非時間依賴性FⅧ抑制物。wS0紅軟基地
    病因診斷:  有明顯病因者占42%~53%。wS0紅軟基地
獲得性血友病A的診斷與治療的國際共識（50th ISTH推薦）診斷wS0紅軟基地
    急性或新近出血，且同時不可解釋的aPTT延長.wS0紅軟基地
七、鑒別診斷wS0紅軟基地
   血友病A伴抑制物產(chǎn)生：wS0紅軟基地
    多幼年發(fā)病，多關節(jié)畸型，既往有出血史，可有陽性家族史，男發(fā)病wS0紅軟基地
LA： LA (+)， FVIII多＞10%，易發(fā)生血栓 wS0紅軟基地
兩種血友病的臨床鑒別wS0紅軟基地
七、獲得性血友病A治療wS0紅軟基地
         原則：wS0紅軟基地
    1、治療原發(fā)病wS0紅軟基地
    2、止血wS0紅軟基地
    3、清除抗體wS0紅軟基地
（二）控制出血治療的策略wS0紅軟基地
一線治療wS0紅軟基地
rFVIIawS0紅軟基地
aPCCwS0紅軟基地
如旁路制劑無效- 選如下治療wS0紅軟基地
rFVIII/h FVIIIwS0紅軟基地
DDAVPwS0紅軟基地
仍無效- 選如下治療 wS0紅軟基地
豬 FVIIIwS0紅軟基地
一線治療失敗-選如下治療wS0紅軟基地
免疫吸附加 /或血漿置換（僅限于威脅生命的出血時)wS0紅軟基地
（二）清除抑制物方案wS0紅軟基地
一線治療wS0紅軟基地
    Corticosteroids：抗體滴度<5Bu，可單用，有效率30%wS0紅軟基地
    Corticosteroids +  CTX(1~2mg/kg·d)：抗體滴度>5Bu，有效率60%~70%。wS0紅軟基地
二線治療wS0紅軟基地
     Rituximab（美羅華）wS0紅軟基地
     也可選如下治療wS0紅軟基地
     Azathioprine （100~200mg/d)wS0紅軟基地
     Vincristine （VCR 1~2mg/次)wS0紅軟基地
     MycophenolatewS0紅軟基地
     Cyclosporine（環(huán)孢素A200~300mg/d），wS0紅軟基地
不推薦wS0紅軟基地
     單用IVIG wS0紅軟基地
清除抑制物wS0紅軟基地
確診后立即接受免疫抑制治療wS0紅軟基地
開始單用corticosteroids或聯(lián)合CTX以根除自身抗體wS0紅軟基地
建議corticosteroids 1 mg/kg/d， PO ，4-6 周， 或單用，wS0紅軟基地
或與CTX合用CTX  1.5-2 mg/kg/day ≤6周wS0紅軟基地
如一線治療失敗或禁忌，換二線治療wS0紅軟基地
免疫耐受方案加免疫吸附治療僅限于威脅生命出血患者wS0紅軟基地
不推薦大劑量IVIG用于 AHA患者抑制物的清除治療wS0紅軟基地
挽救免疫抑制/調(diào)節(jié)治療wS0紅軟基地
AzathioprimewS0紅軟基地
Rituximab (anti-CD20) (Stasi R et al， Blood 2004;103:4424-8)wS0紅軟基地
375mg/M2/wk x4wS0紅軟基地
10 patientswS0紅軟基地
8 (4-96 BU) CR; 2 (>100 BU) PR – add pulse pred， CRwS0紅軟基地
3 relapse – CR with re-treatmentwS0紅軟基地
Cyclosporine (Brox AG et al. Am J Hematol 1998; 57:87-8)wS0紅軟基地
2 CDA (Cladribine (Sallah S et al. Blood 2003;101:943-5)wS0紅軟基地
利妥昔單抗（CD20、美羅華）wS0紅軟基地
CD20與B細胞結合，抑制B細胞產(chǎn)生抗體。wS0紅軟基地
     每周375mg/m2×4周或8~12周。wS0紅軟基地
   用后第一周FVIII水平升高，抗體降低，以后持續(xù)變化，wS0紅軟基地
   直至緩解（80%）和部分緩解（20%）。wS0紅軟基地
國外報道wS0紅軟基地
國外的文獻報道， 使用CD20后FⅧ: C 在1 周內(nèi)即可恢復到基線水平， 但其FⅧ抗體在2 個月以上逐漸轉陰。wS0紅軟基地
Stasi等認為， 對高滴度抗體的患者， 需要CD20聯(lián)合免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺治療， 才可獲得完全緩解。這是由于高滴度抗體由表達CD20的B細胞和不表達CD20 的漿細胞共同分泌， 而CD20對不表達CD20 的漿細胞無效， 故需要同時加用免疫抑制劑， 抑制抗體產(chǎn)生。wS0紅軟基地
國外報道wS0紅軟基地
Kain等報道1例AH患者，最初對潑尼松龍、環(huán)磷酰胺治療有效，但在隨后的10年間先后對各種免疫抑制劑如潑尼松龍、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢素以及IVIg治療均無效，pFⅧ制品、APCC、rFⅦa 制品、止血芳酸等也無效。但連用美羅華（375mg/m2，qw×4）后的4個月里，抗體滴度從268BU降至1BU以下并得以維持，不再有嚴重的出血。wS0紅軟基地
國內(nèi)報道wS0紅軟基地
獲得性凝血因子異常二例報告，其中一例用美羅華獲得較好療效wS0紅軟基地
樊建玲， 傅衛(wèi)軍， 侯􀀂 健wS0紅軟基地
第二軍醫(yī)大學學報􀀂 2007 年7月， 第28 卷wS0紅軟基地
獲得性血友病1例報告并文獻復習，報道用美羅華獲得較好療效wS0紅軟基地
張􀀁 巖1， 孫􀀁 佳1， 王書杰2， 周道斌2， 趙永強2wS0紅軟基地
中國實用內(nèi)科雜志2007年12月第27卷第23期wS0紅軟基地
血漿透析和免疫吸附  wS0紅軟基地
   必須迅速清除抗體以制止嚴重出血時用。wS0紅軟基地
   尤其對有高滴度抗體（>30Bu），wS0紅軟基地
   且對潑尼松龍治療無效或有危及生命的大出血患者有效。wS0紅軟基地
   應與免疫抑制劑聯(lián)合用以獲得長期緩解和防止抗體再度出現(xiàn)。wS0紅軟基地
IVIGwS0紅軟基地
  與抗體結合抑制抗體活性，低滴度抗體的效果較好。wS0紅軟基地
   劑量：1g/kg·d×2d或0.4g/kg·d×5d，wS0紅軟基地
   有效率25%~37.5%；wS0紅軟基地
   與其他免疫抑制劑合用，有效率為50%。wS0紅軟基地
免疫抑制治療后的檢測頻率wS0紅軟基地
推薦獲持續(xù)完全緩解后隨訪aPTT 和 監(jiān)測 FVIII:C:wS0紅軟基地
      <6 月之內(nèi)，每月一次  wS0紅軟基地
 6-12 月， 每2-3 月一次 wS0紅軟基地
 >12 月， 每 6 個月 一次wS0紅軟基地
推薦對抑制物根除后和持續(xù)緩解的AH患者，wS0紅軟基地
     尤其 FVIII:C 極高者按照ACCP 指南抗血栓治療wS0紅軟基地
 wS0紅軟基地

獲得性血友病發(fā)病率PPT：這是一個關于獲得性血友病發(fā)病率PPT，這個PPT包含了定義，病因與流行病學，臨床表現(xiàn)，實驗室檢查與診斷，實驗室檢查，鑒別診斷，治療原則與方案等內(nèi)容，獲得性血友病(acquired hemophilia，AH)是指由于體內(nèi)產(chǎn)生抑制因子Ⅷ(FⅧ)的特異性自身抗體而引起的出血病。雖然常有危及生命的嚴重出血，但是，如診斷正確、治療及時，會達到有效的止血效果。治療方案的確定取決于出血的嚴重程度和抗體特性。AH的發(fā)病率每年約為0.2/100萬～1/100萬 可見于任何年齡段，但是，最多見于60～80歲老年人，其次為產(chǎn)后女性，兒童罕見。英國牛津血友病中心10年間收治的240例AH患者年齡為20～99歲，小于50歲的患者不到10%；Delgado等的報道中，AH患者年齡為8～93歲 男性105例（45%） 女性129例（55%），有2個年齡發(fā)病高峰段，即20～40歲和50～80歲。除青年段因女性妊娠使女性占多數(shù)外，在其他年齡段男女性別無顯著差異，歡迎點擊下載獲得性血友病發(fā)病率PPT哦。