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常用抗帕金森病藥物 曹 洋 帕金森病概況 帕金森病原名震顫麻痹，是一種中老年人常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病 1817年英國醫(yī)生 詹姆士-帕金森(James Parkinson)第一次描述了這種疾病，以后這種病就被正式命名為帕金森病(Parkinson’s disease) 60歲以上人群患病率為1000/10萬，并隨年齡增長而增高 病因及發(fā)病機(jī)制 帕金森病（PD）以黑質(zhì)紋狀體多巴胺（DA）能神經(jīng)元變性缺失而導(dǎo)致多巴胺能與膽堿能系統(tǒng)不平衡，和路易小體形成為特征 病因及發(fā)病機(jī)制 環(huán)境因素：長期接觸殺蟲劑、除草劑等工業(yè)化學(xué)品 遺傳因素：絕大多數(shù)為散發(fā)性，約10％的患者有家族史（尤其是<40歲發(fā)病的早發(fā)性PD) 年齡老化：30歲以后，黑質(zhì)DA能神經(jīng)元、酪氨酸羥化酶（TH）和多巴脫羧酶（DDC）活力、紋狀體 DA遞質(zhì)水平隨年齡增長而逐漸減少。生理性DA能神經(jīng)元退變不足以致病，年齡老化只是發(fā)病促發(fā)因素 病因及發(fā)病機(jī)制 臨床表現(xiàn) 起病隱襲，緩慢進(jìn)展 癥狀常從一側(cè)上肢開始，呈“N”字形進(jìn)展 臨床表現(xiàn) 靜止性震顫 常為首發(fā)癥狀 多由一側(cè)開始 呈”搓丸樣”， 頻率為4－6次/秒 靜止時(shí)出現(xiàn) 精神緊張時(shí)加重，隨意動(dòng)作時(shí)減輕 睡眠時(shí)消失 肌強(qiáng)直 鉛管樣強(qiáng)直：關(guān)節(jié)被動(dòng)運(yùn)動(dòng)時(shí)，增高的肌張力始終保持一致 齒輪樣強(qiáng)直：肌張力增高的同時(shí)合并由震顫 運(yùn)動(dòng)遲緩 表現(xiàn)為隨意運(yùn)動(dòng)減少、主動(dòng)運(yùn)動(dòng)遲緩 運(yùn)動(dòng)起動(dòng)及執(zhí)行困難 面部表情呆滯－“面具臉” 精細(xì)動(dòng)作困難－“小寫征” 姿勢步態(tài)異常 姿勢平衡障礙 慌張步態(tài)等 其他癥狀 抑郁 認(rèn)知功能障礙 癡呆 睡眠異常 疼痛 便秘 尿意遲緩 體位性低血壓 脂溢 多汗 瞼痙攣 視幻覺 治療原則 用藥原則 目標(biāo)：有效改善癥狀，提高生活質(zhì)量 堅(jiān)持劑量滴定，最小劑量、最佳效果 個(gè)體化用藥：（考慮患者的年齡、就業(yè)情況、經(jīng)濟(jì)能力等） 盡量減少藥物的副作用和并發(fā)癥 撤藥原則：緩慢撤退，逐步減量至停藥（尤其是左旋多巴，快速撤藥會(huì)導(dǎo)致帕金森病撤藥惡性綜合癥） 主要治療藥物 抗膽堿能藥物 苯海索片 藥理作用：選擇性阻斷紋狀體的膽堿能神經(jīng)通路 用法：1-2mg，3次/天（1～2mg/日起始，每3～5日增加2mg ） 藥代動(dòng)力學(xué)：1h起效，作用持續(xù)6～12小時(shí)，經(jīng)腎排泄，可由乳汁分泌 應(yīng)用：對震顫有效，對運(yùn)動(dòng)遲緩和肌強(qiáng)直沒有明顯的療效，無震顫的患者一般不用 禁忌癥：老年患者慎用，狹角型青光眼及前列腺肥大患者禁用 不良反應(yīng)：常見口干、視物模糊、便秘和排尿困難，長期應(yīng)用可出現(xiàn)嗜睡、抑郁、記憶力下降、幻覺。 抗膽堿能藥物 金剛烷胺 藥理作用：促進(jìn)紋狀體DA的合成和釋放，減少神經(jīng)細(xì)胞對DA的再攝取，并有抗乙酰膽堿作用。 用法：50-100mg，2-3次/天（末次應(yīng)在下午4時(shí)前服用） 藥代動(dòng)力學(xué)： 2~4h達(dá)峰濃度， t1/2為11~15h，2~3天達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度，可通過胎盤屏障，經(jīng)腎排泄，少量由乳汁排泄 應(yīng)用：少動(dòng)、強(qiáng)直、震顫、伴異動(dòng)癥患者，短效。 禁忌癥：腎功能不全、癲癇、嚴(yán)重胃潰瘍、孕婦慎用，哺乳期婦女禁用。 不良反應(yīng)：眩暈、失眠和神經(jīng)質(zhì)，惡心、嘔吐、厭食、口干、便秘。偶見抑郁、焦慮、幻覺、精神錯(cuò)亂、共濟(jì)失調(diào)、頭痛。一般耐受性較好 金剛烷胺 復(fù)方左旋多巴（L-DA） 治療PD的 “金標(biāo)準(zhǔn)” 。 美多芭（芐絲肼左旋多巴 50/200）標(biāo)準(zhǔn)片 息寧（卡比多巴左旋多巴 50/200）控釋片 外周多巴脫羧酶抑制劑 復(fù)方左旋多巴（L-DA） 初始劑量：62.5--125mg，2-3次/天，根據(jù)病情漸增劑量至療效滿意和不出現(xiàn)副作用，餐前1小時(shí)或餐后1.5小時(shí)服藥。 禁忌癥：消化道潰瘍者慎用，狹角型青光眼、嚴(yán)重的內(nèi)分泌、腎臟、肝臟和心臟病患者，精神病患者禁用 不良反應(yīng)：消化道反應(yīng)、體位性低血壓、精神癥狀、癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥（運(yùn)動(dòng)障礙）-- 3-5年蜜月期后易出現(xiàn) 復(fù)方左旋多巴（L-DA） 復(fù)方左旋多巴（L-DA） 多巴胺（DA）受體激動(dòng)劑 非麥角類DR激動(dòng)劑為首選藥物，尤其用于年輕患者病程初期。 刺激多巴胺受體和大腦多巴胺能通路 從小劑量開始，漸增至療效滿意而不出現(xiàn)副作用 不良反應(yīng)：與復(fù)方左旋多巴相似，不同之處是癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥發(fā)生率低，而體位性低血壓和精神癥狀發(fā)生率較高。 多巴胺（DA）受體激動(dòng)劑 多巴胺（DA）受體激動(dòng)劑 多巴胺（DA）受體激動(dòng)劑 吡貝地爾緩釋片（泰舒達(dá)） 作用于D2 、D3 受體 早期單用，中晚期＋L- DA 單一用藥：150~250mg/日，分3到5次服用。 合用L- DA ： 50~150mg/日（每250mg L- DA大約需50mg吡貝地爾），劑量可三天增加一片。 多巴胺（DA）受體激動(dòng)劑 藥代動(dòng)力學(xué)：1h達(dá)峰濃度， t1/2為6.9h，主要經(jīng)腎排泄 禁忌癥：心血管性休克、心肌梗死急性期禁用，妊娠和哺乳期婦女 慎用 不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、昏睡、幻覺、體位性低血壓 藥物相互作用：與抗精神病藥物（不包括氯氮平）之間存在拮抗作用 ，可以導(dǎo)致或者加重精神紊亂 多巴胺（DA）受體激動(dòng)劑 普拉克索片（森福羅） 可單獨(dú)使用或與L-DA聯(lián)用 作用于D2 、D3 受體 用法：初始劑量0.375mg/日，每5~7天逐步增加劑量至維持劑量：0.375-4.5mg/天 藥代動(dòng)力學(xué)：1~3h達(dá)峰濃度， t1/2為8~12h，主要經(jīng)腎排泄 MAO及COMT抑制劑 腦內(nèi)DA降解需要兩種酶 單胺氧化酶(MAO) 兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT) L-DA 在外周主要通過兩條途徑代謝 多巴脫羧酶將L-DA 轉(zhuǎn)化為DA而失效  COMT 將L-DA轉(zhuǎn)化為3-氧甲基多巴 (3- OMD)而失效。 單胺氧化酶B（MAO-B）抑制劑 單胺氧化酶B（MAO-B）抑制劑 單胺氧化酶B（MAO-B）抑制劑 司來吉蘭 用法：2.5-5.0mg，每日2次，應(yīng)早、中午服用（易失眠） 藥代動(dòng)力學(xué)：0.5h達(dá)峰濃度， t1/2為1.6h，經(jīng)肝臟代謝 禁忌癥：胃及十二指腸潰瘍，不穩(wěn)定高血壓，心律失常，嚴(yán)重心絞痛或精神病患者慎用 不良反應(yīng)：單用耐受性好，但可增加L-DA的副反應(yīng) 藥物相互作用：禁與5-羥色胺再攝取抑制劑( SSRI)合用 兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑 兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑 恩他卡朋（珂丹） 藥理作用：可逆、特異性、主要作用于外周的COMT抑制劑 用法：每次100-200mg，與L-DA同服，也可少于L-DA的服用次數(shù)，單用無效 藥代動(dòng)力學(xué)： 1h達(dá)峰濃度， t1/2為30min 不良反應(yīng)：腹瀉、頭痛、多汗、口干、轉(zhuǎn)氨酶升高、腹痛、尿色變黃等 兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑 兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑 托卡朋（答是美） 每次100mg，3次/d，最大劑量600mg/d 每天第1次與復(fù)方L-dopa制劑同時(shí)服用，之后間隔6h服用 可單獨(dú)服用 可能導(dǎo)致肝功能損害，用藥前3月須嚴(yán)密監(jiān)測肝功能 帕金森病的分期 0期 ＝無癥狀 1期 ＝單側(cè)受累 1.5期＝單側(cè)＋軀干受累 2期 ＝雙側(cè)受累，無平衡障礙 2.5期＝輕微雙側(cè)受累，后拉試驗(yàn)可恢復(fù) 3期 ＝輕～中度雙側(cè)受累，某種姿勢不穩(wěn)，獨(dú)立生活 4期 ＝嚴(yán)重殘疾，仍可獨(dú)自行走或站立 5期 ＝無幫助時(shí)只能坐輪椅或臥床 早期帕金森病治療 中期帕金森病治療 晚期帕金森病治療--運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥 晚期帕金森病治療--異動(dòng)癥 晚期帕金森病治療--異動(dòng)癥 晚期帕金森病治療--異動(dòng)癥 吸煙者PD發(fā)病率低 尼古丁是吡啶衍生物，可競爭性抑制MPTP吸收，香煙中的4-苯吡啶可保護(hù)動(dòng)物免受MPTP損害 吸煙者血小板MAO-B活性較不吸煙者低25% 吸煙能誘導(dǎo)體內(nèi)某些解毒酶活性 謝 謝 ！AZC紅軟基地

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