這是多肽固相合成ppt，包括了多肽簡(jiǎn)介，多肽合成原理
氨基保護(hù)，羧基保護(hù)，側(cè)鏈功能團(tuán)的保護(hù)，肽鍵生成的方法等內(nèi)容，歡迎點(diǎn)擊下載。

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多肽合成簡(jiǎn)介DYF紅軟基地
多肽合成簡(jiǎn)介DYF紅軟基地
多肽簡(jiǎn)介            DYF紅軟基地
多肽合成原理DYF紅軟基地
氨基保護(hù)DYF紅軟基地
羧基保護(hù)DYF紅軟基地
側(cè)鏈功能團(tuán)的保護(hù)DYF紅軟基地
肽鍵生成的方法DYF紅軟基地
多肽簡(jiǎn)介DYF紅軟基地
蛋白質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)單位是氨基酸，由20種氨基酸組成的各種各樣的蛋白質(zhì)。DYF紅軟基地
每個(gè)氨基酸分子（脯氨酸除外）alpha碳原子上都結(jié)合一個(gè)-NH2、一個(gè)-COOH、一個(gè)氫原子，和一個(gè)各不相同的-RDYF紅軟基地
20種構(gòu)成蛋白質(zhì)的氨基酸DYF紅軟基地
多肽簡(jiǎn)介DYF紅軟基地
肽鍵是蛋白質(zhì)分子中氨基酸間的主要連接方式，是一個(gè)alpha-NH2和一個(gè)alpha-COOH脫水縮合而成的酰胺鍵。一個(gè)氨基酸的α-羧基與另一個(gè)氨基酸的α-氨基之間失去一分子水相互連接而成的化合物稱為肽（peptide），由2 個(gè)氨基酸縮合形成的肽叫二肽，由3 個(gè)氨基酸縮合形成的肽叫三肽，少于10 個(gè)氨基酸的肽稱為寡肽，由10個(gè)以上氨基酸形成的肽叫多肽，因此蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)就是多肽鏈結(jié)構(gòu)。每個(gè)肽在其一端有一自由氨基，稱為氨基端或N-末端，在另一端有一自由羧基，稱為羧基端或C-末端。DYF紅軟基地
多肽簡(jiǎn)介            DYF紅軟基地
多肽合成原理DYF紅軟基地
氨基保護(hù)DYF紅軟基地
羧基保護(hù)DYF紅軟基地
側(cè)鏈功能團(tuán)的保護(hù)DYF紅軟基地
肽鍵生成的方法DYF紅軟基地
多肽合成原理DYF紅軟基地
化學(xué)合成多肽就把氨基酸按照一定的氨基酸排列順序和連接方式連接起來。DYF紅軟基地
為了得到具有特定氨基酸順序的合成多肽，采用逐步縮合的定向合成方法，即先將不需要反應(yīng)的氨基或羧基用適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)保護(hù)起來，再進(jìn)行連接反應(yīng)，以保證反應(yīng)的定向進(jìn)行。DYF紅軟基地
多肽合成原理DYF紅軟基地
對(duì)于長(zhǎng)肽合成，一般有逐步增長(zhǎng)和片段縮合兩種方式，前者由起始氨基酸（或肽）開始，每連接一次增長(zhǎng)一個(gè)氨基酸，后者由C保護(hù)肽同N保護(hù)肽縮合來得到兩者長(zhǎng)度相加的新肽鏈。DYF紅軟基地
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多肽合成原理DYF紅軟基地
氨基保護(hù)DYF紅軟基地
羧基保護(hù)DYF紅軟基地
側(cè)鏈功能團(tuán)的保護(hù)DYF紅軟基地
肽鍵生成的方法DYF紅軟基地
氨基保護(hù)DYF紅軟基地
氨基保護(hù)常用的保護(hù)基分為烷氧羰基、�；�，和烷基三大類。因?yàn)镹烷氧羰基的保護(hù)的氨基酸在接肽時(shí)不易發(fā)生消旋化，故烷氧羰基使用最多DYF紅軟基地
氨基保護(hù)DYF紅軟基地
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多肽合成原理DYF紅軟基地
氨基保護(hù)DYF紅軟基地
羧基保護(hù)DYF紅軟基地
側(cè)鏈功能團(tuán)的保護(hù)DYF紅軟基地
肽鍵生成的方法DYF紅軟基地
羧基保護(hù)DYF紅軟基地
目前使用的羧基保護(hù)大致可以分為三種DYF紅軟基地
一種可以用堿皂化脫去，如甲酯、乙酯DYF紅軟基地
另一種可以用酸脫去，如叔丁酯、對(duì)甲氧芐酯，鄰苯二甲酰亞胺甲酯等DYF紅軟基地
第三種除了用酸或堿脫去外，還可以用其他的方法選擇性脫去，如芐酯、苯羰基甲酯、三甲硅乙酯DYF紅軟基地
羧基保護(hù)DYF紅軟基地
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多肽合成原理DYF紅軟基地
氨基保護(hù)DYF紅軟基地
羧基保護(hù)DYF紅軟基地
側(cè)鏈功能團(tuán)的保護(hù)DYF紅軟基地
肽鍵生成的方法DYF紅軟基地
側(cè)鏈功能團(tuán)的保護(hù)DYF紅軟基地
由于不少氨基酸的側(cè)鏈都帶有能反應(yīng)的基團(tuán)，如羥基、巰基、酚基、B-和r-羧基、胍基、咪唑基、吲哚基和硫醚基等，為了避免副反應(yīng)的發(fā)生，在多肽合成中往往也選用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基將它們保護(hù)起來DYF紅軟基地
20種構(gòu)成蛋白質(zhì)的氨基酸DYF紅軟基地
側(cè)鏈功能團(tuán)的保護(hù)DYF紅軟基地
例  半胱氨酸的S-芐基(S-Bzl)保護(hù)DYF紅軟基地
   胱氨酸經(jīng)Na/NH3還原后的溶液同氯化芐反應(yīng)以及半胱氨酸鹽酸鹽在堿性溶液中劇烈攪拌下同溴化芐反應(yīng)都可以導(dǎo)入S-Bzl基得到S-芐基半胱氨酸。S-芐基對(duì)酸和堿都比較穩(wěn)定，它可經(jīng)得起TFA、HBr/HOAc 、HCl/CH3OH等酸處理和堿皂化及肼解等處理，只能用Na/NH3還原、HF(20℃，30分鐘)、F3CSO3H(40 ℃，30分鐘)等處理脫去。DYF紅軟基地
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多肽合成原理DYF紅軟基地
氨基保護(hù)DYF紅軟基地
羧基保護(hù)DYF紅軟基地
側(cè)鏈功能團(tuán)的保護(hù)DYF紅軟基地
肽鍵生成的方法DYF紅軟基地
肽鍵生成的方法DYF紅軟基地
形成肽鍵的方法基本可以分為四類：一是羧基活化法；二是氨基活化法；三是四組份合成法；四是利用蛋白水解酶的逆反應(yīng)，亦稱酶促合成法。DYF紅軟基地
羧基活化法的基本原理是先將N-保護(hù)氨基酸或肽的a-羧基轉(zhuǎn)變成活化型的RCOX，從而有利于NH2R’對(duì)它進(jìn)行親核反應(yīng)生成RCONHR’。一般來說，取代基團(tuán)X的吸電子性越強(qiáng)，其對(duì)羧基的活化能力也越強(qiáng)。DYF紅軟基地
肽鍵生成的方法DYF紅軟基地
羧基取代基的活化能力順序DYF紅軟基地
肽鍵生成的方法DYF紅軟基地
羧基活化法有碳二亞胺法、混合酸酐法、活化酯法、NCA法等DYF紅軟基地
1.碳二亞胺法DYF紅軟基地
2、混合酸酐法:反應(yīng)一般分兩部進(jìn)行DYF紅軟基地
活化酯的種類：1）芳基活化酯DYF紅軟基地
                           2）烯基酯DYF紅軟基地
                           3）與N-羥基化合物形成的活化酯DYF紅軟基地
                           4）活化酰胺DYF紅軟基地
                           5）固相活化酯DYF紅軟基地
活化酯的制備：1）DCC法DYF紅軟基地
                           2）轉(zhuǎn)酯反應(yīng)DYF紅軟基地
                           3）加成DYF紅軟基地
                           4）混合酸酐法DYF紅軟基地
4、NCA法DYF紅軟基地
NCA的合成：酰氯法、光氣法DYF紅軟基地
例 ValAla的合成DYF紅軟基地
     0.89克L-Ala和1克Na2CO3用1N NaOH(10ml)和水(40ml)溶解，加入50ml乙腈，溶液分兩層。將此兩相溶液冷卻到-10℃，在劇烈攪拌下于2小時(shí)內(nèi)加入預(yù)先冷卻到-20 ℃含有1.57克Val-NCA的乙腈溶液(15.7ml)，在-10 ℃反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后分去上相的乙腈溶液，水相在冷卻下用50ml乙腈洗盡未反應(yīng)的NCA。水溶液用濃硫酸中和，再加入100ml乙醇，濾去析出的Na2SO4結(jié)晶。濾液減壓濃縮，加入50ml乙醇和50ml乙醚，得結(jié)晶。用水重結(jié)晶后得1.37克。DYF紅軟基地
固相合成DYF紅軟基地
    固相合成的主要設(shè)計(jì)思想是：先將所要合成肽鏈的末端氨基酸的羧基以共價(jià)鍵的結(jié)構(gòu)同一個(gè)不溶性的高分子樹脂相連，然后以此結(jié)合在固相載體上的氨基酸作為氨基組分經(jīng)過脫去氨基保護(hù)基并同過量的活化羧基組分反應(yīng)接長(zhǎng)肽鏈。這樣的步驟可以重復(fù)的多次進(jìn)行下去，即縮合→洗滌→去保護(hù)→中和和洗滌→下一輪縮合，最后達(dá)到所需要合成的肽鏈長(zhǎng)度。DYF紅軟基地
固相合成流程示意：DYF紅軟基地
氨基酸在進(jìn)入目的肽之前，氨基端需要保護(hù)基。根據(jù)保護(hù)基的不同，多肽固相合成方法可以分為兩大類：Boc方法和Fmoc方法。DYF紅軟基地
例合成H2N-Gly-Gly-Gly-Cys-Ser-Asp-Tyr-Asn-His-His-Trp-Cys-COOHDYF紅軟基地
    1、樹脂的選擇及活化處理DYF紅軟基地
      取二氯樹脂1.5 g 加入到用DCM 浸泡過的反應(yīng)柱中， 用DCM 15 mL 浸泡30 min 使樹脂充分膨脹， 以活化待用。DYF紅軟基地
    2、第一個(gè)氨基酸的連接DYF紅軟基地
      稱取Fmoc-Cys(Acm)-OH 0.31 g(依據(jù)為: 樹脂量×取代度×氨基酸分子量×過量倍數(shù))于DCM 中溶解， 再加入DIEA 0.5 mL， 混合加入反應(yīng)容器中，吹N2 反應(yīng)2 h， 將反應(yīng)液過濾除去加入MeOH 5 mL封閉反應(yīng)1 h 后用DCM、異丙醇、DMF 各洗滌樹脂3 次。DYF紅軟基地
    3、脫除氨基保護(hù)基DYF紅軟基地
      加入約15 mL 20%哌啶的DMF 溶液反應(yīng)5 min，濾掉， 再加入15 mL 反應(yīng)20 min 后用異丙醇洗滌樹脂2 次、DMF 洗滌樹脂3 次。DYF紅軟基地
    4、肽鍵的形成DYF紅軟基地
      稱取0.55 g Fmoc-Trp(boc)-OH， 0.35 g TBTU 以DMF 溶解， 與0.6 mL HOBt (2 mol/L)， 0.2 mL DIEA混合加入盛有樹脂的反應(yīng)容器中， 吹N2 反應(yīng)2 h 后用異丙醇洗滌樹脂2 次、DMF 洗滌樹脂3 次。重復(fù)上述步驟(脫保護(hù)和接肽)， 按還未成環(huán)前的直鏈肽的序列由羧基端→氨基端的順序依次連接氨基酸。DYF紅軟基地
    5、側(cè)鏈脫保護(hù)及環(huán)肽脫離樹脂DYF紅軟基地
      洗滌、脫除最后一個(gè)氨基酸的Fmoc 保護(hù)后用N2 將肽-樹脂復(fù)合物吹干， 加入50 mL 小燒瓶中，按10 mL/0.5 mL/0.25 mL/0.5 mL/0.75 g 的比例加入TFA/苯甲硫醚/巰基乙醇/水/苯酚配成的切割試劑。室溫磁力攪拌反應(yīng)3 h 后， 過濾入冰乙醚中， 置冰箱2 h， 離心收集， 沉淀用純水溶解， 再置冰箱冷凍，后將凍結(jié)的冰狀物置真空冷凍干燥機(jī)， 凍干至恒重即得粗肽。DYF紅軟基地
合成設(shè)計(jì)中的幾點(diǎn)考慮DYF紅軟基地
    合成的目的主要是為了進(jìn)一步驗(yàn)證所得到的結(jié)構(gòu)是否正確或者進(jìn)一步確定它的生物功能。DYF紅軟基地
保護(hù)基的選擇：1）首先確定用片段縮合的方式還是逐個(gè)接長(zhǎng)的方式，在前者的情況下，除去C末端肽段的末端可以用與側(cè)鏈羧基相同的保護(hù)基或不保護(hù)外，其他要作為羧基組分片段的末端羧基，應(yīng)根據(jù)將來在片段縮合時(shí)所用的活化方法的不同來適當(dāng)選用保護(hù)基 2）確定保護(hù)方式，大保護(hù)、中等或最小的保護(hù)方式 3）從整個(gè)反應(yīng)過程的要求出發(fā)并根據(jù)各種保護(hù)基的穩(wěn)定性和選擇性之間的綜合考慮來設(shè)計(jì)和選擇保護(hù)基 4）脫保護(hù)基試劑和方法DYF紅軟基地
D、L命名法DYF紅軟基地
費(fèi)歇爾(E.Fischer)投影式DYF紅軟基地
    該法是將與手性碳原子相連的四個(gè)不同基團(tuán)(U，V，S，T)中的兩個(gè)(U，V)處于水平面、朝向觀察者；另兩個(gè)(S，T)處于垂直方向、朝后，然后朝紙面投影。這樣，在紙面上的橫線上連接向前（水平方向）的基團(tuán)；豎線連接向后（垂直方向）的基團(tuán)。手性碳原子處于兩條直線交叉點(diǎn)。DYF紅軟基地
D、L命名法DYF紅軟基地
    費(fèi)歇爾選擇甘油醛作為標(biāo)準(zhǔn)，將主鏈豎向排列，氧化態(tài)高的碳原子放在上方，氧化態(tài)低的碳原子在下方，寫出甘油醛的費(fèi)歇爾投影式。并人為規(guī)定羥基在碳鏈右邊者為右旋甘油醛，稱為D型，在左邊者為左旋甘油醛，稱為L(zhǎng)型。DYF紅軟基地
D、L命名法DYF紅軟基地
除甘氨酸外，組成蛋白質(zhì)的其他氨基酸中的a-碳原子均為手性碳，故具有旋光性。習(xí)慣上，氨基酸的a-碳原子的構(gòu)型是用D/L標(biāo)記法標(biāo)定：凡在氨基酸的費(fèi)歇爾投影式中，氨基位置與L-甘油醛中手性碳原子上的羥基位置相同者，稱為L(zhǎng)-構(gòu)型；反之為D-構(gòu)型。DYF紅軟基地

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