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第7章 多肽類抗生素 簡介：自1939年發(fā)現(xiàn)第一個多肽類抗生素：短桿菌素以來，本類抗生素已經(jīng)超過了1000種。但投入臨床上應(yīng)用的僅幾十種。產(chǎn)量有從100公斤至1000噸（如桿菌肽）以上。 肽類抗生素包括所有的氨基酸型的、肽型的、蛋白質(zhì)型的，以及它們的雜環(huán)化合物（即含雜環(huán)結(jié)構(gòu)的，或含衍生氨基酸的，經(jīng)簡單環(huán)化反應(yīng)而得環(huán)狀結(jié)構(gòu)的化合物）。 事實(shí)上，隨著抗生素研究的深化和發(fā)展，作為簡單氨基酸衍生物的β—內(nèi)酰胺類和多肽內(nèi)酯類的放線菌素等，都因各自擁有了眾多的成員，且具有了自己的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物學(xué)性質(zhì)（包括相似性和特征），習(xí)慣上已被單獨(dú)歸成大類。 絕大多數(shù)肽類抗生素由細(xì)菌和放線菌產(chǎn)生，少數(shù)由真菌產(chǎn)生。特別重要的是芽孢桿菌（Bacillus），能極為專一地產(chǎn)生肽類抗生素。而在真菌中，常常產(chǎn)生被修飾了的氨基酸（如β—內(nèi)酰胺等）。每株產(chǎn)生菌往往都能同時產(chǎn)生(合成)出一系列緊密相關(guān)的肽抗生素。 天然來源的肽類抗生素還含有未見于一般蛋白質(zhì)的新氨基酸。如D—氨基酸，β—氨基酸，新型氨基酸和鳥氨酸等。 在化學(xué)結(jié)構(gòu)上，僅一小部分肽抗生素呈線狀的。其余大多是環(huán)狀化合物（環(huán)肽），具有抗G+、G-和腫瘤作用。 第一節(jié) 多肽類抗生素的特征和分類 一、特征： 多肽類抗生素與高等動植物中具有激素功能的多肽和蛋白質(zhì)不同，具有以下特征： 1、分子量比一般蛋白質(zhì)小得多。平均在1000左右，一般在300~3000之間。 2、動植物中常見的組、蛋氨酸，在本抗生素中很少見。而常常出現(xiàn)一些在結(jié)構(gòu)和立體化 學(xué)上不尋常的氨基酸（如含S的復(fù)雜雜環(huán)的不飽和的N—甲基化的亞胺或β—氨基酸。特 別是脯氨酸衍生物。其最大特點(diǎn)是含有D—氨基酸。有時在同一分子中，含有同一氨基酸 的D—和L—兩種構(gòu)型）。 3、常含類脂化合物。通常是脂肪酸，脂肪胺等。 4、含有一般肽類里罕見的結(jié)構(gòu)（如由4~16個氨基酸構(gòu)成大環(huán)結(jié)構(gòu)，環(huán)孢菌素），異乎尋常的是卻沒有游離的氨基和羧基。在合適的氨基酸的殘基之間有很大的成環(huán)傾向。從而會出現(xiàn)大環(huán)中還有小環(huán)。 5、以一組緊密相關(guān)的化合物的復(fù)合物所構(gòu)成。并已成為一個規(guī)律。差別僅一個或若干個 氨基酸不同，或僅非氨基酸組成部分有微小差異。 6、正是由于以上這些特點(diǎn)，肽類抗生素不易被來自動植物體內(nèi)的酶所水解。 7、在生物體內(nèi)合成的性質(zhì)相近的一組多肽類抗生素，分離相當(dāng)困難。 二、分類 三、重要的肽類抗生素介紹 1、線狀 a.短桿菌肽(Gramicidin)：包括A、B、C等由15個氨基酸組成。 b.博來霉素(Bleomycin)：抗腫瘤抗生素。1966年日本梅澤等從輪枝鏈霉菌發(fā)酵液里提取出的堿性水溶性糖、肽復(fù)合物。我國70年代試制成功。71年投產(chǎn)，當(dāng)時定名為爭光霉素。78年通過技術(shù)鑒定，改名為鹽酸平陽霉素（分A、B兩組共13個組分）。 2、短桿菌酪肽 (環(huán)狀)。有三種組分，分為A、B、C。環(huán)狀多肽類抗生素主要為抗G+菌，若游離—NH2增加時，抗G - 效力增強(qiáng)。桿菌肽作為飼料添加劑，世界年產(chǎn)量超過1000噸。 3、放線菌素（actinomycins）屬僅由氨基酸組成的抗生素，分子中除酰胺鍵外，還有內(nèi)酯鍵（有20多種）。由2個多肽鏈+發(fā)色團(tuán)（吩嗪），具抗癌作用，又稱更生霉素 4、纈氨霉素（valinomycin）屬酯肽化合物，由α—氨基酸和α—羥基酸交替組成。是生化研究用的產(chǎn)品，成為生化研究工具。 5、環(huán)孢菌素（Cyclosporin A）由11個氨基酸殘基組成的抗生素。有抗霉菌作用，但主要是作為機(jī)體免疫抑制劑，是目前器官移植的首選藥物。 總之，多肽類抗生素毒性一般較大，主要會引起神經(jīng)毒性和腎毒性。比較典型的要算多粘菌素。在生產(chǎn)技術(shù)上具有代表性。因此列為工藝介紹的代表。 第二節(jié) 環(huán)肽類抗生素 多粘菌素和粘桿菌素的化學(xué)結(jié)構(gòu) 卷曲霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu) 恩維霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu) 第三節(jié) 糖肽類抗生素——概述（一） 糖肽類抗生素呈殺菌作用，但抗菌譜較窄，僅對金黃色葡萄球菌、鏈球菌等G+細(xì)菌和梭菌一類厭氧菌有效，重點(diǎn)用于MRSA感染，一般為三線用藥。 這類抗生素口服不吸收，靜脈點(diǎn)滴用于由MRSA引起的敗血癥，但也可口服用于骨髓移植前的消化道殺菌、MRSA引起的腸炎和艱難梭菌(Clostridium difficile)引起的偽膜性大腸炎。 糖肽類抗生素可發(fā)生紅頸綜合征、腎和第8對腦神經(jīng)障礙、過敏樣癥狀等副作用。 目前臨床上使用的糖肽類抗生素均為發(fā)酵產(chǎn)品，主要有萬古霉素(vancomycin)、去甲萬古霉素(N-demethylvancomycin)、替考拉寧(teicoplanin)和拉莫拉寧(ramoplanin)。 替考拉寧A2系列：A2-1，R=(Z)-4-癸酸； A2-2，R=8-甲基壬酸；A2-3，R=正癸酸；A2-4，R=8-甲基癸酸；A2-5，R=9-甲基癸酸 (由科羅拉多擬無枝酸菌Amycolatopsis coloradensis發(fā)酵生產(chǎn)) 拉莫拉寧A2(Ramoplanin A2)(R= ，R=二糖)由游動放線菌(Actinoplanes spp)發(fā)酵生產(chǎn)，口服治療腸道VRE感染癥。 開發(fā)中的新糖肽類抗生素——Oritavancin (LY333328) 名詞解釋 MRSA——methicillin-resistant Staphylococcus aureus——抗甲氧西林金黃色葡萄球菌 MRSE——methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis——抗甲氧西林表皮葡萄球菌 VRSA——vancomycin-resistant Staphylococcus aureus——抗萬古霉素金黃色葡萄球菌 VRE——vancomycin-resistant enterococci——抗萬古霉素腸球菌 MDR——multidrug resistance ——多重抗藥（對多種抗生素具有抗藥性）或交叉抗藥 R因子——耐藥因子，是存在于質(zhì)粒上的易于傳播的耐藥基因 第四節(jié) 鏈陽菌素類抗生素——概述 達(dá)佛斯汀與奎奴斯汀的化學(xué)結(jié)構(gòu) 第五節(jié) 脂肽類抗生素 潛霉素(daptomycin)的化學(xué)結(jié)構(gòu)分子式： C72H101N17O26 分子量：1620.72 潛霉素(daptomycin)的化學(xué)結(jié)構(gòu) 潛霉素(daptomycin)對細(xì)菌細(xì)胞膜的作用機(jī)制 多粘菌素和粘桿菌素的化學(xué)結(jié)構(gòu) 第六節(jié) 多粘菌素的生產(chǎn) 1、多粘菌素的理化性質(zhì) 由多粘桿菌所產(chǎn)生。由多中氨基酸和脂肪酸組成的一簇堿性多肽類抗生素 （1）藥理：在已知抗生素中，多粘菌素對G－作用最強(qiáng)（由G－引起的腦膜炎，等），特別是它 能抑制其他抗生素幾乎沒有作用的綠膿桿菌，且不產(chǎn)生抗藥性。 （2）毒性： a 、對中樞神經(jīng)，腎臟有影響，臨床表現(xiàn)為暈眩，共濟(jì)失調(diào)，腿軟等。 b、 注射時局部產(chǎn)生紅腫，疼痛 ，B.E毒性最小，療效最高。 c 、當(dāng)與甲醛，亞硫酸氫鈉反應(yīng)，形成Na N－磺甲基衍生物（－NHCH2SO3Na）時，注射時就不會疼痛，活性保持。 （3）結(jié)構(gòu)： A、 由10肽組成，含有一個7元環(huán) B、 A.B.E為5價，D為4價 C、 B.E含羥基氨基酸較少，游離堿水溶性��； A.D含羥基氨基酸較多，游離堿水溶性大。 （4）物性：白色粉末，無氣味，味苦，有引濕性。pH2.0～7.0時穩(wěn)定。pH>7.0很快失效，失效時僅發(fā)生立體結(jié)構(gòu)改變或分子內(nèi)重排，與�；瘎┳饔猛瑫r失效。 （5）效價基準(zhǔn)： 多粘菌素B游離堿理論效價定為10000u/mg ，E定為30000u/mg 2、多粘菌素的菌種和發(fā)酵 （1）產(chǎn)生菌為多粘性菌：無芽孢的變株產(chǎn)量低，經(jīng)過熱處理可提高抗生素的產(chǎn)量，每一菌種產(chǎn)生一種多肽類抗生素，可連接不同的脂肪酸如B1和B2，E1和E2等 （2）發(fā)酵：過程可分為三個不同的發(fā)酵期。繁殖期，分泌期和芽孢形成期，在生產(chǎn)上要在芽孢形成之前放罐，周期一般為36～40個小時。 要點(diǎn)： （1）單一碳源時多糖比單糖或雙糖好。復(fù)合碳源時玉米粉加糊精最好 （2）有機(jī)酸類能刺激多粘性菌E的產(chǎn)生，提高產(chǎn)量；而且奇數(shù)碳的酸比偶數(shù)碳的酸好。 （3）尿素對E的生產(chǎn)效果較好�；ㄉ�餅粉。黃豆餅粉較差。而硫酸氨更優(yōu)于尿素。 （4）最適合pH＝5.5～6.2（E）可用氨水調(diào)節(jié)。 綜合以上要點(diǎn)可以看出，以多糖＋簡單氮源較好。 3．生物合成機(jī)制 本類抗生素生物合成機(jī)制還未搞清楚。不過有一點(diǎn)可以肯定，它與蛋白 質(zhì)的合成無多大關(guān)系。理由是： （1）以L-蘇氨酸-C14進(jìn)行示蹤試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)：氯霉素、放線菌素D、嘌呤 霉素等抑制標(biāo)記物摻入蛋白質(zhì)，而刺激E的形成。 （2）加入0.1mg分子的D-亮氨酸或D-苯丙氨酸，抑制D的生產(chǎn)，但對生長無影響，而加入5倍量的L-亮氨酸，可解除D-亮氨酸的抑制作用。 （3）8-N鳥嘌呤在低濃度（0.5mg分子）時強(qiáng)烈抑制多粘菌素的生產(chǎn)，但對生長或細(xì)胞核酸組分和量只有很小的影響。 以上說明多粘菌素的合成并不遵照蛋白質(zhì)合成的樣板機(jī)制進(jìn)行。 此外，L-2.4-二氨基丁酸[(L-Dab)C14]是B的前體。 理由：從多粘菌素中分離出L-Dab活化酶，此酶高度專一性。L-Dab是此酶的天然底物。L-Dab酶活性愈強(qiáng)，生產(chǎn)能力愈強(qiáng)，反之此酶活力下降。 4．生物合成與產(chǎn)芽孢的關(guān)系 多粘菌素通常是自對數(shù)期起，直到自溶期和產(chǎn)芽孢止。關(guān)系如下： 1、不產(chǎn)芽孢的，也不產(chǎn)多粘菌素； 2、抑制芽孢生成的，也抑制多粘菌素生產(chǎn)； 3、靜止培養(yǎng)抗生素和芽孢同時消失，振蕩生產(chǎn)，兩種作用同時恢復(fù)； 4、在對數(shù)期末兩者（芽孢、抗生素）顯著受溫度影響，30℃：兩者均高 產(chǎn)，37℃：兩者均大大減少消失； 5、抗生素量下降時，芽孢開始生產(chǎn)。 以上這些說明多粘菌素的形成和產(chǎn)芽孢是聯(lián)合控制的，它們之間有某功能關(guān) 系，其它種種猜測均未得到證實(shí)。 5．提取和精制 方法：吸附法、沉淀法、溶媒萃取法、離子交換法。（以離子交換法應(yīng)用最廣。） 1、吸附法：以活性炭作為吸附劑，以酸性溶液洗脫。問題是： 選擇性差，收率低。 2、溶媒萃取法：在堿性下，轉(zhuǎn)入有機(jī)溶媒，酸性下轉(zhuǎn)入水相。 但質(zhì)量不穩(wěn)定。 3、離交法：可采用陽離子交換樹脂提取，過程與鏈霉素相近（弱酸101X4），利用分子量最低的多磷鹽，即焦磷酸鈉，能使鎂離子從樹脂上擠下來。焦磷酸鈉的濃度以0.5%為宜.這樣可以大大地提高抗生素的成品質(zhì)量 Thank you everyone!R75紅軟基地

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