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核酸類藥物 第十四章 核酸類藥物 第一節(jié) 核酸類藥物概述 第二節(jié) 天然核酸類物質(zhì)的制取 第三節(jié) 核酸類結(jié)構(gòu)改造藥物的制備 第十四章 核酸類藥物 第一節(jié) 核酸類藥物概述 1.核酸類藥物概述 2.核酸類藥物分類 第二節(jié) 天然核酸類物質(zhì)的制取 第三節(jié) 核酸類結(jié)構(gòu)改造藥物的制備 第十四章 核酸類藥物 第一節(jié) 核酸類藥物概述 第二節(jié) 天然核酸類物質(zhì)的制取 1.RNA與DNA的提取與制備 （一）RNA的提取與制備 （二）DNA的提取與制備 2.單核苷酸的制備 （一）酶解法 （二）發(fā)酵法生產(chǎn)核苷酸 （三）半合成法制備核苷酸 3.核苷的制備 （一）RNA化學(xué)水解法制備核苷 （二）發(fā)酵法生產(chǎn)核苷 第三節(jié) 核酸類結(jié)構(gòu)改造藥物的制備 第十四章 核酸類藥物 第一節(jié) 核酸類藥物概述 第二節(jié) 天然核酸類物質(zhì)的制取 第三節(jié) 核酸類結(jié)構(gòu)改造藥物的制備 1.疊氮胸苷（AZT） 2.阿糖腺苷 3.三氮唑核苷 4.阿糖胞苷 5.聚肌胞苷酸 (PolyI:C） 6.胞二磷膽堿 核酸類藥物概述 在1869年，F(xiàn). Mischer從細胞核中分離得到一種酸性物質(zhì)，即現(xiàn)在被稱為核酸的物質(zhì)。 1939年，E. Knapp等第一次用實驗方法證實核酸是生命遺傳的基礎(chǔ)物質(zhì)。 1953年，Crirk和Watson則劃時代地提出核酸分子模型，揭開了研究核酸的嶄新序幕。 核酸不僅攜帶有各種生物所特有的遺傳信息而且影響生物的蛋白質(zhì)合成和脂肪、糖類的代謝。 核酸類藥物概述 核酸是一種多聚體大分子，它的組成單元是核苷酸，將核苷酸中的磷酸基團去掉，剩余部分稱核苷，核苷進一步分解可生成戊糖和堿基。 嘌呤核苷酸 核酸類藥物概述 核苷及其衍生物干擾病毒DNA的合成，治療病毒疾病。 腺苷、肌苷、尿苷、核苷酸、脫氧核苷酸、雙丁酰環(huán)腺苷酸、胞二磷膽堿、核苷三磷酸等核酸組分及衍生物，是天然的代謝激活劑，有助于改善機體的物質(zhì)代謝和能量代謝，加速受損組織的修復(fù)。臨床廣泛用于放射病、血小板減少、急慢性肝炎、血細胞減少、心血管疾病等。 輔酶A是調(diào)節(jié)糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝的重要因子，用于治療動脈硬化、脂肪肝、各種肝炎等。 核酸類藥物分類－具有天然結(jié)構(gòu)的核酸類物質(zhì) 這些藥物多數(shù)是生物體自身能夠合成的物質(zhì)，在具有一定臨床功能的前提下，毒副作用小，它們的生產(chǎn)基本上都可以經(jīng)微生物發(fā)酵或從生物資源中提取。 ATP：用于心肌炎、心肌梗死、心力衰竭、及動脈或冠狀動脈硬化、肝炎等的治療或輔助治療。 肌苷：用于急慢性肝炎、肝硬化、白細胞減少、血小板減少等。 核酸類藥物分類－具有天然結(jié)構(gòu)的核酸類物質(zhì) 如：ATP、GTP、CTP、UTP、IMP、CoA、CoI(NAD+) 、CoII(NADP+) 。 這類藥物有助于改善物質(zhì)代謝和能量平衡，修復(fù)受損組織，促使缺氧組織恢復(fù)正常生理機能。 臨床上廣泛用于放射病、血小板減少癥、白細胞減少癥、急慢性肝炎、心血管疾病和肌肉萎縮等的治療。 核酸類藥物分類－自然結(jié)構(gòu)核酸類物質(zhì)的類似物和聚合物 它們是當今人類治療病毒、腫瘤、艾滋病的重要藥物，也是產(chǎn)生干擾素、免疫抑制的臨床藥物。 主要有疊氮胸苷、阿糖腺苷、阿糖胞苷、聚肌胞等。 核酸類藥物概述 核酸類藥物則正是在恢復(fù)它們的正常代謝或干擾某些異常代謝中發(fā)揮作用的。 高尿酸血癥：尿酸鹽結(jié)晶沉積于關(guān)節(jié)、軟組織、軟骨及腎，導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎、尿路結(jié)石和腎臟疾病。 治療：別嘌呤醇 核酸類藥物分類－自然結(jié)構(gòu)核酸類物質(zhì)的類似物和聚合物 它們大部分通過由自然結(jié)構(gòu)的核酸類物質(zhì)進行半合成為結(jié)構(gòu)改造物，或者采用化學(xué)一酶合成法。 珍奧核酸是什么？ 前些年，珍奧核酸的廣告特別多。 實際上，它們只不過是從動植物組織中提取的核酸類物質(zhì)，并不一定含有上述核酸類藥物。因而珍奧核酸是一種保健品，服用珍奧核酸起不到上述治療作用，保健品也不應(yīng)作為藥物使用。 （一）RNA的提取與制備 在工業(yè)上主要由RNA生產(chǎn)5’-核苷酸。RNA經(jīng)桔青酶作用可得鮮厚味強的5-’呈味核苷酸；在醫(yī)藥上，可治肝炎、心臟病、關(guān)節(jié)炎、抗癌和抗病毒；RNA還可應(yīng)用于洗滌劑、乳化劑、奶液和雪花膏等，在日用化妝品中，有潤膚養(yǎng)顏的效果；在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中，RNA的使用可使農(nóng)作物早熟和增產(chǎn) 。 （一）RNA的提取與制備 1. RNA的工業(yè)來源 從微生物中提取RNA，是工業(yè)上最實際和有效的方法，一些最常見的菌體含有豐富的核酸資源。通常在細菌中RNA占5％-25％，在酵母中占2.7％～15％，在霉菌中占0.7%~28%， 面包酵母含RNA4.1％～7.2％。 2. 高RNA含量酵母菌體的篩選 酵母菌體收率高，易于提取RNA 。 可以從自然界篩選并可用誘變育種的方法提高酵母的RNA含量。 （一）RNA的提取與制備 發(fā)酵法生產(chǎn)高含量RNA酵母及其RNA提取工藝流程見右圖。 （一）RNA的提取與制備 3．用工業(yè)廢水培養(yǎng)高含量RNA酵母 使用工業(yè)廢水培養(yǎng)高含量RNA酵母減少環(huán)境污染，降低糧食消耗，如味精生產(chǎn)廢水中的成份基本上可供酵母生長。 （一）RNA的提取與制備 4.RNA提取實例 （二）DNA的提取與制備 DNA，可以促進細胞的活化，調(diào)節(jié)新陳代謝，延緩機體衰老，維護正常免疫功能有積極的作用。 1．工業(yè)用DNA的提取 從冷凍魚精中提取。魚精中主要含有核蛋白、酶類以及多種微量元素。核蛋白的主要成分是脫氧核糖核酸(DNA)和堿性蛋白質(zhì)(魚精蛋白)，其中DNA 占大約2／3。 （二）DNA的提取與制備 2．具有生物活性DNA的制備 可從動物內(nèi)臟（肝、脾、胸腺）中提取制備，操作條件0～3℃。 動物內(nèi)臟加4倍量生理鹽水經(jīng)組織搗碎機搗碎1分鐘，勻漿于2500rpm離心30分鐘，沉淀用同樣體積的生理鹽水洗滌3次，每次洗滌后離心，將沉淀懸浮于20倍量的冷生理鹽水中，再搗碎3分鐘，加入2倍量5％十二烷基磺酸鈉，并攪拌2～3小時，在0 ℃2500rpm離心，在上層液中加入等體積的冷乙醇，離心即可得纖維狀DNA，再用冷乙醇和丙酮洗滌，減壓低溫干燥得粗品DNA。 （一）酶解法 1. 酶解法制備脫氧核苷酸 （一）酶解法 2. 酶解法制備戊糖核苷酸. （一）酶解法 3．雙酶法生產(chǎn)肌苷酸和鳥苷酸（I+G）。 呈味核苷酸的主要品種是肌苷酸鈉和鳥苷酸鈉，商品名稱為（I+G），用核酸酶P1降解RNA可獲得GMP和AMP，其中AMP經(jīng)脫氨生成IMP。 雙酶法生產(chǎn)肌苷酸和鳥苷酸的工藝流程 （一）酶解法 4．菌體自溶法生產(chǎn)核苷酸 磷酸二酯酶在合適的條件下降解細胞內(nèi)的RNA可產(chǎn)生5′-核苷酸。在國內(nèi)用谷氨酸產(chǎn)生菌體自溶法生產(chǎn)5′ -核苷酸。工藝流程如下： （一）酶解法 5．堿水解法生產(chǎn)2' 、3' -混合核苷酸。 用酶法降解RNA得到的是5’-核苷酸，可用于生產(chǎn)呈味核苷酸。 2’、3’ -混合核苷酸在醫(yī)藥上有它的特殊用途。對血小板減少，白血球減少癥和癌癥化療后升白血球均有較好療效。 用堿水解RNA 可產(chǎn)生2’、3’ -混合核苷酸。實際上，是由于稀堿水解過程中，先形成一個中間環(huán)狀物2’、3’ –環(huán)狀核苷酸，它很不穩(wěn)定，進一步水解生成2’，3’ –核苷酸。 （二）發(fā)酵法生產(chǎn)核苷酸 AMP和GMP的生成 （二）發(fā)酵法生產(chǎn)核苷酸 1．發(fā)酵法生產(chǎn)肌苷酸（IMP） 肌苷酸鈉是一種高效增鮮劑，在谷氨酸鈉中添加2%，鮮度可以增加3倍。因此在味精中添加肌苷酸鈉后成為第二代特鮮味精。 (1)產(chǎn)氨短桿菌嘌呤核苷酸生物合成途徑，代謝調(diào)控和肌苷酸發(fā)酵機制。 （二）發(fā)酵法生產(chǎn)核苷酸 （二）發(fā)酵法生產(chǎn)核苷酸 對5 ’ -IMP的生物合成來說，關(guān)鍵的酶是PRPP轉(zhuǎn)酰胺酶，利用產(chǎn)氨短桿菌直接發(fā)酵法生產(chǎn)肌苷酸的關(guān)鍵： ①使用腺嘌呤缺陷型菌株。 ②提供亞適量腺嘌呤從而解除了對PRPP轉(zhuǎn)酰胺酶的活性影響。 ③選育Mn2+不敏感性變異株 ④菌本身的5 ' -核苷酸降解酶活力低 （二）發(fā)酵法生產(chǎn)核苷酸 2.發(fā)酵法生產(chǎn)黃苷酸（XMP）及酶法轉(zhuǎn)化成鳥苷酸（GMP）。 鳥苷酸鈉是比肌苷酸鈉更強的增鮮劑，它還是三氮唑核苷和無環(huán)鳥嘌呤的原料，因此在食品工業(yè)和制藥行業(yè)中需求量很大。 然而直接發(fā)酵生產(chǎn)GMP產(chǎn)量很低，沒有生產(chǎn)價值。 （二）發(fā)酵法生產(chǎn)核苷酸 黃苷酸（XMP）是鳥苷酸（GMP）的前體產(chǎn)物，可以通過累積黃苷酸（XMP），之后再用酶轉(zhuǎn)化法生產(chǎn)GMP。 菌種A：喪失GMP合成酶的鳥嘌呤缺陷型和腺嘌呤缺陷型。 菌種B：5’-核苷酸分解力微弱，GMP合成酶活性強. 控制A、B菌接種比例，混合培養(yǎng)，大量產(chǎn)生XMP并高效轉(zhuǎn)化成GMP。 （三）半合成法制備核苷酸 由于發(fā)酵法生產(chǎn)核苷的產(chǎn)率很高，因此可由發(fā)酵法生產(chǎn)核苷后經(jīng)提取，精制再經(jīng)磷酸化制取核苷酸。 方法：將核苷懸浮于磷酸三甲酯或磷酸三乙酯中，在冷卻條件下加入氯化氧磷，進行磷酸化。從核苷生成5‘-核苷酸收率可達90%。 核苷的制備 核苷是多種核苷類藥物的原料，這些藥物通常是生物自身能夠合成的組成遺傳物質(zhì)的結(jié)構(gòu)類似物，目前已用于臨床的此類藥物有幾十種 另外，核苷的發(fā)酵法生產(chǎn)水平大大高于同類結(jié)構(gòu)核苷酸的發(fā)酵水平，因此肌苷酸鈉，鳥苷酸鈉可分別由肌苷和鳥苷經(jīng)化學(xué)磷酸化方法合成，ATP由腺苷酯法合成。 （一）RNA化學(xué)水解法制備核苷 RNA以甲酰胺化學(xué)水解，樹脂分離、結(jié)晶，可制得4種核苷。 （二）發(fā)酵法生產(chǎn)核苷 發(fā)酵法生產(chǎn)核苷是近代發(fā)酵工程領(lǐng)域中的杰出成果，產(chǎn)率高，周期短，控制容易，產(chǎn)量大。 菌種：枯草芽孢桿菌或短小芽孢桿菌變異株，嘌呤核苷分解活性低，而嘌呤核苷酸酶活性高。 枯草桿菌的嘌呤核苷酸合成途徑。 （二）發(fā)酵法生產(chǎn)核苷 在右邊的合成途徑中，嘌呤核苷酸生物合成的第一個酶PRPP轉(zhuǎn)酰胺酶受AMP、ADP、以及腺嘌呤衍生物的強烈抑制而受鳥嘌呤衍生物的抑制很弱。IMP脫氫酶受最終產(chǎn)物GMP及鳥嘌呤衍生物反饋抑制，SAMP合成酶受AMP反饋抑制的。 枯草桿菌的腺嘌呤缺陷型，當培養(yǎng)基中提供限量腺嘌呤時就累積肌苷。 而枯草桿菌的腺嘌呤、黃嘌呤缺陷型，當培養(yǎng)基中提供限量鳥嘌呤時就累積腺苷。 1．發(fā)酵法生產(chǎn)肌苷（I或Iou） 肌苷生產(chǎn)菌（AJ11102）遺傳性狀： ①腺嘌呤缺陷型（A-）； ②GMP還原酶缺失（GMPred-）； ③磺胺脒抗性（SGr）； ④精氨酸缺陷型（Arg-）。 選育出從遺傳上解除正常代謝控制的理想菌株。肌苷產(chǎn)率達20g/L. 1．發(fā)酵法生產(chǎn)肌苷（I或Iou） 工藝要點： ①保證培養(yǎng)基有充足N源。 ②短小芽孢桿菌受PO43-的抑制。 ③Mg2+、Ca2+ 對肌苷生產(chǎn)有促進作用。 ④提供的生長因子腺嘌呤或酵母粉必須亞適量。 ⑤發(fā)酵條件，30～34℃，pH6.0～6.2，高溶氧，低分壓。 2．發(fā)酵法生產(chǎn)鳥苷和黃苷（G，X） 鳥苷生產(chǎn)菌性狀：以肌苷產(chǎn)生菌為出發(fā)菌株，再增加德夸菌素抗性，解除GMP對酶PRPP轉(zhuǎn)酰胺酶、 IMP脫氫酶、 GMP合成酶的反饋抑制 黃苷生產(chǎn)菌性狀與鳥苷產(chǎn)生菌株相類似，關(guān)鍵是要缺失GMP合成酶。選育鳥嘌呤和腺嘌呤雙重缺陷型（G-和A-），培養(yǎng)基中限量供給腺嘌呤、鳥嘌呤。 3．發(fā)酵法生產(chǎn)腺苷（A或Ado） 腺苷產(chǎn)生菌遺傳性狀： ①腺嘌呤回復(fù)（A+）； ②黃嘌呤缺陷（Xn-）； ③AMP脫氨酶缺失； ④GMP還原酶(GMPred-) 缺失； ⑤抗8雜氮黃嘌呤（8AXr） 注意防止黃嘌呤缺陷型標記的回復(fù)，保存期間斜面的反復(fù)移植是黃嘌呤回復(fù)，腺苷產(chǎn)量下降的主要原因。 3．發(fā)酵法生產(chǎn)腺苷（A或Ado） 小結(jié)： 肌苷發(fā)酵的生產(chǎn)菌種包括棒狀桿菌、芽孢桿菌、枯草桿菌、產(chǎn)氨短桿菌等。 以產(chǎn)氨短桿菌為出發(fā)株，用發(fā)酵法直接產(chǎn)生AMP或GMP是很困難的。因為其生物合成途徑經(jīng)IMP然后分成兩條直鏈途徑，最終合成AMP和GMP。 而使用枯草桿菌為出發(fā)株，其合成途徑經(jīng)IMP分成兩條環(huán)形途徑，只要阻塞某一代謝途徑，就能產(chǎn)生另一途徑相應(yīng)累積產(chǎn)物。 （一）疊氮胸苷（AZT） 商品名：Refrovir，中文商品名齊多夫定。是第一種被美國FDA批準用于臨床的治療艾滋病的新藥。 藥理作用：在體內(nèi)經(jīng)磷酸化后生成疊氮胸苷酸，取代了正常的胸嘧啶核苷酸（TMP）參與病毒DNA合成，而含AZT成分的DNA不能繼續(xù)復(fù)制，從而阻止病毒增殖。 （一）疊氮胸苷（AZT） 化學(xué)合成，起始原料是胸苷，成本高。 （一）疊氮胸苷（AZT） AZT的常見付作用為貧血、白血球減少，有32%的患者服藥后引起骨髓壞死癥，破壞人體造血功能。 1990年5月《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了第2個治療愛滋病的藥物，稱雙脫氧肌苷（DDI），商品名稱Videx，由美國國立癌癥研究所于1985年發(fā)現(xiàn)的。 （一）疊氮胸苷（AZT） DDI的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理活性與AZT相似，治療艾滋病的效果與AZT相同。 DDI的抗病毒作用，是通過減慢HIV在人體細胞中的復(fù)制（或繁殖）速度和在免疫系統(tǒng)中的擴散（或傳播）速度。DDI的治療效果比AZT好，極少發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng)，大劑量給藥時，發(fā)生外周神經(jīng)痛和胰腺炎。 （一）疊氮胸苷（AZT） 后來，美國又批準一個治療艾滋病的新藥，稱為雙脫氧胸苷（DDS），是HIV復(fù)制的抑制劑，可代替AZT。 在體內(nèi)，通過細胞酶的作用，轉(zhuǎn)化成有抗病毒活性的雙脫氧三磷酸腺苷（ddATP），干擾逆轉(zhuǎn)錄酶而阻止HIV的復(fù)制。 臨床驗證，DDS使CD4細胞數(shù)目增多，延長生存時間，減少致病菌感染的發(fā)病率，可作為抗HIV的首選藥物。 （二）阿糖腺苷 化學(xué)名稱為9－β－D－阿拉伯呋喃糖腺嘌呤�；蚍Q腺嘌呤阿拉伯糖苷. （二）阿糖腺苷－作用與用途 阿糖腺苷是廣譜DNA病毒抑制劑，臨床上用于治療皰疹性角膜炎，單純皰疹病毒感染引起的腦炎和乙型肝炎，與IFN一樣，能夠直接作用于病毒。 作用機理：阿糖腺苷在體內(nèi)受激酶作用生成阿糖腺三磷，是脫氧腺三磷（dATP）的拮抗物，從而阻抑了以dATP為底物的病毒DNA聚合酶的活力。 （二）阿糖腺苷 (1) 酶—化學(xué)合成法 以尿苷為原料經(jīng)氧氯化磷和二甲基甲酰胺反應(yīng)，生成氧橋化合物，在堿性水溶液中水解成阿糖尿苷，然后加入尿苷磷酸化酶，使之生成阿糖-1-磷酸，再加入腺嘌呤和嘌呤核苷磷酸化酶，使轉(zhuǎn)化為阿糖腺苷 （二）阿糖腺苷 酶法合成阿糖腺苷，選育了一株優(yōu)秀菌株產(chǎn)氣腸桿菌（Enterbacteraerogens），能產(chǎn)生尿苷磷酸酶（Upase）和嘌呤核苷磷酸化酶（Pynpase），用菌株的休止細胞作為酶源從阿糖尿苷和腺嘌呤高效地合成阿糖腺苷。菌體也可制成固定化細胞進行連續(xù)化生產(chǎn)。 （二）阿糖腺苷 (2) 以5’-AMP為原料的化學(xué)合成法 將5’-AMP(Ⅰ)進行選擇性的對甲苯磺�；�反應(yīng)，得到主要產(chǎn)物2’-O對甲苯磺�；�腺苷-5’-單磷酸酯(Ⅱ); (Ⅱ)經(jīng)水解脫磷，得2’-O-對甲苯磺�；�腺苷(Ⅲ); (Ⅲ)再經(jīng)溴化反應(yīng)，得8’-溴-2’-O-對甲苯磺酰基腺苷(Ⅳ); (Ⅳ)經(jīng)乙�；�反應(yīng)，得8-羥基-N6，3’，5’- O-對甲苯磺�；�腺苷(Ⅴ); (Ⅴ)再在甲醇胺中進行環(huán)化，得關(guān)鍵中間體8，2’-O-環(huán)化腺苷(Ⅵ); (Ⅵ)后者在甲醇-硫化氫中開環(huán)，得8-巰基阿糖腺苷(Ⅶ); (Ⅶ)經(jīng)氫解脫硫，得到阿糖胞苷(Ⅷ).精制后，制成靜脈注射粉針劑. （三）三氮唑核苷 三氮唑核苷又名利巴韋林（ribavirin），商品名病毒唑，為廣譜抗病毒藥物。 經(jīng)X光衍射解析，它的立體結(jié)構(gòu)與腺苷、鳥苷非常類似，在體內(nèi)被磷酸化成三氮唑核苷酸，抑制肌苷酸脫氫酶，阻斷鳥苷酸的生物合成，從而抑制病毒DNA合成。 （三）三氮唑核苷 三氮唑核苷的另一特點是對病毒作用點多，不易使病毒產(chǎn)生抗藥性。適用于流感、副流感、腺病毒肺炎、口腔和眼皰疹、小兒呼吸系統(tǒng)等疾病的治療。特別在臨床上經(jīng)艾滋病患者試用，能明顯的改善患者癥狀，而且不良反應(yīng)比AZT小，藥物價格與AZT相差50倍. （三）三氮唑核苷 酶合成法 以各種核苷為底物，在嘌呤核苷磷酸化酶（Pynpase）催化下水解生成核糖-1-磷酸，再與TCA反應(yīng)、直接生成三氮唑核苷 （三）三氮唑核苷 在兩步反應(yīng)中用同一種嘌呤核苷磷酸化酶，由于降解產(chǎn)物對酶比TCA具有更大的親和性，由于可逆反應(yīng)促使總收率僅20%左右，這是采用菌種所產(chǎn)生的酶的局限性。為解決這一問題，設(shè)計了2種直接生產(chǎn)的方法。 （三）三氮唑核苷 1．采用前段與后段由兩個不同的酶催化，即前段使用嘧啶核苷磷酸化酶（upase），后段使用嘌呤核苷磷酸化酶（Pynpase），而且已經(jīng)篩選到一株同時產(chǎn)生這兩種酶的菌株，即產(chǎn)氣腸桿菌。 以尿苷或胞苷為底物時，使用產(chǎn)氣腸桿菌，菌株經(jīng)24h培養(yǎng)，經(jīng)收集菌體后在60℃反應(yīng)96h，可獲得較高產(chǎn)率的三氮唑核苷。 （三）三氮唑核苷 2．前段及后段反應(yīng)均利用嘌呤核苷磷酸化酶，但注意到使用的底物含有溶解度很小的嘌呤堿基的核苷或者生成的降解產(chǎn)物在后階段反應(yīng)時它對酶的親和力要比TCA低得多。如使用鳥苷、肌苷、黃苷為底物。最優(yōu)秀菌株是乙酰短桿菌AJ1442。 （四）阿糖胞苷 阿糖胞苷由胞嘧啶與阿拉伯糖組成，臨床應(yīng)用的是阿糖胞苷鹽酸鹽。阿糖胞苷與胞嘧啶核苷或脫氧胞嘧啶核苷的差別在于糖的組成部分是阿拉伯糖，不是核糖或脫氧核糖 （四）阿糖胞苷 生產(chǎn)工藝：(1) 以5‘—CMP為原料的合成法 生產(chǎn)工藝---(2) 以葡萄糖酸鈣為原料的合成路線 葡萄糖酸鈣 D-葡萄糖 2-氨基-D-阿拉伯糖-惡唑啉 環(huán)胞苷 阿糖胞苷鹽酸鹽 （四）阿糖胞苷－作用與用途 阿糖胞苷進入體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榘⑻前�苷酸，抑制DNA聚合酶，阻止胞二磷轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗醢�二磷，從而抑制DNA的合成，干擾DNA病毒繁殖和腫瘤細胞的增殖。 用于治療急性粒細胞白血病，具有見效快，選擇性高的特點，其他抗癌藥合用療效更好。由于易被胃腸道粘膜和肝中胞嘧啶核苷脫氨酶作用而失活，故口服無效，只能注射。 （五）聚肌胞苷酸 (PolyI:C） 是1967年美國人Field發(fā)現(xiàn)的人工合成的干擾素誘導(dǎo)物，具有抗病毒、抗腫瘤、增強淋巴細胞免疫功能和抑制核酸代謝等作用。 聚肌胞系由多聚肌苷酸和多聚胞苷酸組成的雙股多聚核苷酸。Poly I在核糖上聯(lián)接次黃嘌呤，PolyC在核糖上聯(lián)接胞嘧啶，在一定的的條件下，按堿基配對的原理，兩個單鏈堿基互補連接起來形成螺旋雙鏈聚肌胞。 （五）聚肌胞苷酸 (聚肌胞，PolyI:C） 生產(chǎn)工藝： 1.底物5‘-核苷二磷酸吡啶鹽的制備 5’-核苷酸(5’-肌苷酸或5’-胞苷酸)+嗎啡林+雙環(huán)己基羰二 亞胺 5’-核苷酸嗎啡林鹽+三正丁胺磷酸鹽無 水吡啶 5’-核苷二磷酸吡啶鹽(CDP吡啶鹽，IDP吡啶鹽) （五）聚肌胞苷酸 (聚肌胞，PolyI:C） 2.固定化多核苷酸磷酸化酶的制備 （1）酶的制備:培養(yǎng)大腸桿菌1.683取得菌體 抽提液 收集0.35mol/L洗脫液中酶活最高部分. （五）聚肌胞苷酸 (聚肌胞，PolyI:C） （2）固定化載體的制備 瓊脂糖融化 固定化載體 （3）多核苷酸磷酸化酶的固定化 將分離純化的酶液滴加入冰浴中的載體，得到共價結(jié)合的固定化多核苷酸磷酸化酶. （五）聚肌胞苷酸 (聚肌胞，PolyI:C） 3.Poly I:C的制備 （1）底物預(yù)處理 CDP吡啶鹽轉(zhuǎn)成鋰鹽，IDP吡啶鹽轉(zhuǎn)成鈉鹽。 （2）酶促反應(yīng)： 分別酶促反應(yīng)制取Poly I、Poly C。然后等摩爾Poly I與Poly C混合，生成產(chǎn)品。 （五）聚肌胞苷酸 (聚肌胞，PolyI:C）－作用與用途 聚肌胞進入人體誘導(dǎo)產(chǎn)生干擾素，后者作用于正常細胞產(chǎn)生抗病毒蛋白（AVF），干擾病毒的繁殖，保護未受感染細胞免受感染。 臨床已試用于腫瘤、血液病、病毒肝炎及痘類毒性感染等多種疾患，對帶狀皰疹有較好的療效，對病毒性肝炎，病毒性角膜炎和扁平苔蘚有明顯療效，對乙型腦炎，流行性腮腺炎，類風濕性關(guān)節(jié)炎等有療效. （六）胞二磷膽堿 1954年Kennedy博士等人發(fā)現(xiàn)了胞二磷膽堿，隨后化學(xué)合成并確定了分子結(jié)構(gòu)。1957年Rossiter研究發(fā)現(xiàn)，胞二磷膽堿與磷脂代謝十分密切，是卵磷脂生物合成的重要輔酶。1963年日本武田公司首次開發(fā)，用于治療意識障礙獲得成功，商品名Nicholin，譯名尼可林。 （六）胞二磷膽堿 胞二磷膽堿的化學(xué)名稱為胞嘧啶核苷--二磷酸膽堿，有氫型和鈉型兩種。結(jié)構(gòu)式見下圖： （六）胞二磷膽堿－生產(chǎn)工藝 （一）酶合成法 胞二磷膽堿由微生物菌體（如啤酒酵母）所提供的酶系催化胞苷酸和磷酸膽堿而合成 反應(yīng)體系為：磷酸二氫鉀-氫氧化鈉緩沖液（pH8.0）200mol/ml，CMP 20μmol/ml，磷酰膽堿 30 μmol/ml ，葡萄糖 100μmol/ml，MgSO4·7H2O 20μmol/ml，酵母泥 550mg/ml。于28℃保溫20h，可得胞二磷膽堿，對胞苷酸的收率為80%。 （六）胞二磷膽堿－生產(chǎn)工藝 （二）黏性紅酵母發(fā)酵法 國外發(fā)現(xiàn)一株粘性紅酵母可高產(chǎn)胞二磷膽堿。 產(chǎn)生胞二磷膽堿的反應(yīng)體系（g/L）：葡萄糖140；MgSO47H2O 6；5’-CMPNa2 20；磷酸膽堿 20；紅酵母菌體（析干）50；反應(yīng)體系中保持磷酸緩沖液pH 7.0、0.2mol/L，于30℃反應(yīng)28h，產(chǎn)胞二磷膽堿9.8g/L，對5‘-CMP收率92.5%。 （六）胞二磷膽堿－提取工藝 提取工藝: 反應(yīng)液離心除去菌體，用0.5mol/LKOH調(diào)PH8.5，上Dowex-1*2(甲酸型)樹脂，水洗后用甲酸梯度洗脫，在0.04mol/L收集產(chǎn)品，含胞二磷膽堿溶液上活性炭柱，丙酮-氨水溶液洗脫，減壓濃縮，乙醇中結(jié)晶. （六）胞二磷膽堿—作用與用途 胞二磷膽堿是卵磷脂生物合成的前體.當腦功能下降時，腦組織內(nèi)卵磷脂含量顯著減少.本品能促進卵磷脂生物合成，興奮腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，特別是上行網(wǎng)狀聯(lián)系，提高覺醒反應(yīng)，降低”肌放電”閾值，恢復(fù)神經(jīng)組織功能，增加腦血流量和腦好氧量，從而改善腦循環(huán)和腦代謝，大大提高患者的意識水平. （六）胞二磷膽堿—作用與用途 臨床用于減輕嚴重腦外傷和腦手術(shù)伴隨的意識障礙，治療帕金森癥，抑郁癥等精神疾患.由于胞二磷膽堿是在ATP存在下參與磷脂的合成反應(yīng)，故合用ATP可提高本品療效，用于腦外傷，腦出血患者可合用止血劑和防水腫藥，用于震顫麻痹可合用L-多巴，用于精神病可合用鎮(zhèn)靜劑.Kgp紅軟基地

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